Klinisk studie av EVM18001 i behandlingen av refraktære autoimmune sykdommer

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signere informert samtykkeskjema (ICF), som må signeres av deltakeren eller deres foresatte.
2. Ved signering av ICF må alderen være mellom 18 og 70 år (inkludert), uavhengig av kjønn.
3. Ved screening må perifert blod B-celler være CD19-positive, og T-celler må uttrykke CD7.

4. Bekreftede autoimmune sykdommer basert på anerkjente diagnostiske kriterier, inkludert:

   • SLE: Diagnostisert med SLE i henhold til 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) eller 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR-kriterier;
   • MG: Diagnostisert med MG i henhold til Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinisk klassifisering;
   • SSc: Diagnostisert med SSc i henhold til 2013 ACR/EULAR klassifiseringskriterier.

5. Historie med autoimmun sykdom i minst 6 måneder før screening og oppfyller et av følgende kriterier. Definisjoner av aktiv refraktær SLE, aktiv refraktær SSc og aktiv refraktær MG er som følger:

   • Definisjon av aktiv refraktær SLE: SLEDAI-2000 score ≥6; og sykdomsaktivitet eller tilbakefall vedvarer etter minst 3 måneders standardbehandling (glukokortikoider kombinert med minst 2 immunosuppressiva, eller minst 1 immunosuppressiv og 1 målrettet terapi).
   • Definisjon av aktiv refraktær SSc: Pasienter som oppfyller 2013 ACR/EULAR klassifiseringskriterier for SSc som fortsatt viser sykdomsaktivitet eller progresjon etter minst 6 måneders standardbehandling (inkludert steroider, immunosuppressiva, vasodilatorer eller antifibrotiske midler). Spesifikke kriterier inkluderer, men er ikke begrenset til: mRSS-økning ≥5 poeng eller ≥25% fra baseline; absolutt verdi av predikert FVC% reduksjon ≥5%; DLCO% korrigert for hemoglobin absolutt verdi reduksjon ≥10%; nye eller forverrede digitale sår etter ≥3 måneders vasodilatorbehandling; vedvarende eller tilbakevendende organinvolvering som krever intensivert behandling.
   • Definisjon av aktiv refraktær MG: Refererer til generalisert MG-pasienter som oppfyller MGFA diagnostiske kriterier med pågående sykdomsaktivitet (MGFA II-IV, QMG ≥12, eller MG-ADL ≥6), og inkluderer minst ett av følgende: dårlig kontroll etter minst 12 måneders standardbehandling (inkludert minst 2 immunosuppressiva); behov for ≥2 intravenøse immunglobulin (IVIG) eller plasmautvekslingsbehandlinger de siste 12 månedene for å kontrollere symptomer; tilbakefall med prednison ≥20 mg/dag eller reduksjon til <10 mg/dag; vedvarende eller tilbakevendende sykdomsaktivitet.

6. Pasienter må oppfylle følgende betingelser for samtidig medisinering:

   1. Kortikosteroider må ha vært brukt i mer enn 6 uker før screening og i en stabil dose av ≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende i minst 14 dager før administrering av EVM18001. Samtidig behandling med topiske eller inhalerte kortikosteroider (eller andre immunmodulatorer) er tillatt;
   2. Fortsettet bruk under behandling er tillatt hvis antimalariamidler (f.eks. hydroksyklorokin, klorokin, etc.) startet ≥12 uker før screening og opprettholdt i stabil dose i ≥8 uker (maksimal dosbegrensning: hydroksyklorokin, 400 mg/dag; klorokin, 500 mg/dag).

7. Undersøkelse ved screening oppfyller et av følgende kriterier:

   • SLE: positiv for blod ANA, og/eller positiv for anti-dsDNA, anti-Smith-antistoffer;
   • MG: Positiv serologi for anti-AChR-antistoffer eller anti-muskelspesifikk tyrosinkinasereceptor (MuSK)-antistoffer.
8. Forventet levealder større enn 6 måneder.

9. Beinmargsreserve og organfunksjon er normale:

   • Beinmargsfunksjon: definert som absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1.0×109/L, absolutt lymfocyttantall (ALC) ≥0.5×109/L, hemoglobin (Hb) ≥80g/L, trombocyttantall (PLT) ≥50×109/L. Blodtransfusjoner og vekstfaktorer må ikke brukes for å oppfylle disse kravene innen 7 dager før screening for kvalifisering.
   • Koagulasjonsfunksjon: definert som internasjonal normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1.5× øvre grense for normal (ULN).
   • Hjertefunksjon: definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥45% vurdert ved ekkokardiografi (ECHO).
   • Lungefunksjon: definert som Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 dyspné og oksygenmetning (SpO2) ≥92% (pulsoksymetri) på romluft.
   • Leverfunksjon: definert som alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2.5× ULN, totalt bilirubin <2.0mg/dL (totalt bilirubin for Gilbert syndrom forsøksdeltakere <3.0mg/dL).
   • Nyrefunksjon: definert som beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min uten hydreringsassistanse.

10. Kvinnelige forsøksdeltakere med fruktbarhetspotensial:

    • Negativ serum β human koriongonadotropin (β-hCG) test ved screening;
    • Samtykke til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i løpet av studieperioden og i 12 måneder etter siste infusjon av EVM18001.
11. Mannlige forsøksdeltakere hvis partner har fruktbarhetspotensial som samtykker til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under studien og 12 måneder etter siste infusjon av EVM18001.

Eksklusjonskriterier:

1. Samtidige autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling.

2. Den autoimmune sykdommen oppfyller følgende kriterier:

   • SLE: pasienter med nyrekrise;
   • MG: MGFA klinisk klassifisering type V eller opplever myasthenisk krise;
   • SSc: involverer lunger og eksisterer alvorlig ILD og alvorlig PAH, eller pasienter med sklerodermi nyrekrise.

3. Noen av følgende tilstander eksisterer:

   • Positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg)/kjerneantistoff (HBcAb)/e-antistoff (HBeAb)/e-antigen (HBeAg);
   • Positiv for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff;
   • Positiv for human immunsviktvirus (HIV)-antistoff;
   • Positiv CMV DNA eller over deteksjonsgrensen;
   • Positiv for syfilis antigen eller antistoff.
4. Andre ukontrollerte aktive infeksjoner eksisterer ved screening.
5. Kreatininclearance <50 mL/min.
6. Estimert glomerulær filtreringsrate <45 mL/min/1.73m² (beregnet ved bruk av MDRD kreatininligningen fra Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; eller serumkreatinin >2.0 mg/dL.
7. Historie med større organtransplantasjon (som hjerte, lunge, lever, nyre) eller beinmarg/hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
8. Historie innen 6 måneder før screening av noen av følgende kardiovaskulære sykdommer: NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, hjerteinfarkt, ustabil angina, ukontrollert eller symptomatisk atrieflimmer, noen ventrikkulær arytmi, eller annen klinisk signifikant hjertesykdom.
9. Historie med ≥grad 2 blødning innen 4 uker før screening, eller krever langvarig kontinuerlig antikoagulantterapi (som warfarin, lavmolekylærvekt heparin, eller faktor Xa-hemmere, etc.).
10. Historie innen de siste 24 uker/6 måneder av alvorlig aktiv sentralnervesystem sykdom eller patologi, inkludert men ikke begrenset til: cerebrovaskulær ulykke, aneurisme, epilepsi, kramper/anfall, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, cerebellær sykdom, organisk hjernesyndrom, eller psykiske lidelser. Stabile pasienter vil bli vurdert av forskeren for kvalifisering.
11. Diagnostisert med ondartede svulster innen de siste 5 årene. Følgende er ekskludert: ikke-melanom hudkreft behandlet med radikal terapi, lokaliseret prostatakreft, biopsibekreftet cervixcarcinoma in situ eller skvamøse intraepiteliale lesjoner detektert av livmorhalsavstryk, og fullstendig resektert brystcarcinoma in situ.
12. Historie med levende vaksineadministrering innen de siste 4 ukene.

13. Har mottatt noen av følgende behandlinger:

    • Forebyggende terapi med kortvirkende orale antiretrovirale midler innen 7 dager før første administrering, eller forebyggende terapi med langvirkende antiretrovirale midler innen 2 år før første administrering;
    • Plasmautveksling, plasmaforese eller hemodialyse innen 14 dager før screening;
    • Noe annet klinisk studiemedikament innen 4 uker før screening. Imidlertid, hvis studiebehandlingen var ineffektiv eller sykdommen progreserte, og minst 3 halveringstider hadde passert før screening, er inkludering tillatt;
    • Historie med beinmargstransplantasjon, genterapi, adoptiv cellete- rapi, eller noen type CAR-T-celleterapi;
    • Tidligere mottatt noe mRNA-LNP-produkt eller andre LNP-baserte medisiner.
14. Ikke i stand til å fullføre utvasking av tidligere behandlingsmedisiner som kreves innen 4 uker før første administrering, eller ikke i stand til å opprettholde stabile doser av samtidige medisiner for autoimmune sykdommer.
15. Gravide eller ammende kvinner.
16. Allergisk mot støttemedisiner som kreves for håndtering av CAR-T-celleterapi toksisiteter (f.eks. tocilizumab).
17. Andre situasjoner hvor forskeren vurderer at forsøksdeltakeren har dårlig samarbeidsevne eller er uvillig eller ute av stand til å følge studieforskningsprotokollen.