Klinische Studie zu EVM18001 bei der Behandlung refraktärer Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF), die vom Teilnehmer oder seinem gesetzlichen Vormund unterzeichnet werden muss.
2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF muss das Alter zwischen 18 und 70 Jahren (einschließlich) liegen, unabhängig vom Geschlecht.
3. Beim Screening müssen periphere B-Zellen CD19-positiv sein und T-Zellen CD7 exprimieren.

4. Bestätigte Autoimmunerkrankungen basierend auf anerkannten Diagnosekriterien, einschließlich:

   • SLE: Diagnose von SLE gemäß den 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) oder 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR-Kriterien;
   • MG: Diagnose von MG gemäß der klinischen Klassifikation der Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);
   • SSc: Diagnose von SSc gemäß den 2013 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien.

5. Anamnese einer Autoimmunerkrankung für mindestens 6 Monate vor dem Screening und erfüllt eines der folgenden Kriterien. Definitionen von aktiv refraktärem SLE, aktiv refraktärer SSc und aktiv refraktärer MG lauten wie folgt:

   • Definition von aktiv refraktärem SLE: SLEDAI-2000-Score ≥6; und Krankheitsaktivität oder Rückfall besteht nach mindestens 3 Monaten Standardtherapie (Glukokortikoide kombiniert mit mindestens 2 Immunsuppressiva oder mindestens 1 Immunsuppressivum und 1 zielgerichteter Therapie).
   • Definition von aktiv refraktärer SSc: Patienten, die die 2013 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für SSc erfüllen und nach mindestens 6 Monaten Standardtherapie (einschließlich Steroide, Immunsuppressiva, Vasodilatatoren oder Antifibrotika) weiterhin Krankheitsaktivität oder -progression zeigen. Spezifische Kriterien umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: mRSS-Anstieg ≥5 Punkte oder ≥25 % vom Ausgangswert; absoluter Wert des vorhergesagten FVC%-Rückgangs ≥5 %; DLCO% korrigiert für Hämoglobin absoluter Wertrückgang ≥10 %; neue oder verschlechterte digitale Ulzera nach ≥3 Monaten Vasodilatatortherapie; persistierende oder rezidivierende Organbeteiligung, die eine intensivierte Behandlung erfordert.
   • Definition von aktiv refraktärer MG: Bezieht sich auf generalisierte MG-Patienten, die MGFA-Diagnosekriterien erfüllen mit anhaltender Krankheitsaktivität (MGFA II-IV, QMG ≥12 oder MG-ADL ≥6), und umfasst mindestens eines der folgenden: schlechte Kontrolle nach mindestens 12 Monaten Standardtherapie (einschließlich mindestens 2 Immunsuppressiva); Bedarf an ≥2 intravenösen Immunglobulin (IVIG)- oder Plasmaaustauschbehandlungen in den letzten 12 Monaten zur Symptomkontrolle; Rückfall mit Prednison ≥20 mg/Tag oder Reduktion auf <10 mg/Tag; persistierende oder rezidivierende Krankheitsaktivität.

6. Patienten müssen die folgenden Bedingungen für Begleitmedikation erfüllen:

   1. Kortikosteroide müssen länger als 6 Wochen vor dem Screening verwendet worden sein und in einer stabilen Dosis von ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent für mindestens 14 Tage vor der Verabreichung von EVM18001. Gleichzeitige Behandlung mit topischen oder inhalierten Kortikosteroiden (oder anderen Immunmodulatoren) ist erlaubt;
   2. Fortgesetzte Anwendung während der Behandlung ist erlaubt, wenn Antimalariamittel (z.B. Hydroxychloroquin, Chloroquin usw.) ≥12 Wochen vor dem Screening begonnen und in einer stabilen Dosis für ≥8 Wochen beibehalten wurden (maximale Dosisgrenze: Hydroxychloroquin, 400 mg/Tag; Chloroquin, 500 mg/Tag).

7. Untersuchung beim Screening erfüllt eines der folgenden Kriterien:

   • SLE: positiv für Blut-ANA und/oder positiv für Anti-dsDNA, Anti-Smith-Antikörper;
   • MG: Positive Serologie für Anti-AChR-Antikörper oder Anti-Muskelspezifische Tyrosinkinase-Rezeptor (MuSK)-Antikörper.
8. Lebenserwartung größer als 6 Monate.

9. Knochenmarkreserve und Organfunktion sind normal:

   • Knochenmarkfunktion: definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0×10⁹/L, absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,5×10⁹/L, Hämoglobin (Hb) ≥80 g/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥50×10⁹/L. Bluttransfusionen und Wachstumsfaktoren dürfen nicht verwendet werden, um diese Anforderungen innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening für die Eignung zu erfüllen.
   • Gerinnungsfunktion: definiert als International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5× oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN).
   • Herzfunktion: definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 % bewertet durch Echokardiographie (ECHO).
   • Lungenfunktion: definiert als Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 Dyspnoe und Sauerstoffsättigung (SpO₂) ≥92 % (Pulsoximetrie) bei Raumluft.
   • Leberfunktion: definiert als Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5× ULN, Gesamtbilirubin <2,0 mg/dL (Gesamtbilirubin von Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom <3,0 mg/dL).
   • Nierenfunktion: definiert als berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min ohne Hydratationsunterstützung.

10. Weibliche Studienteilnehmer mit Kinderwunschpotenzial:

    • Negativer Serum-β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG)-Test beim Screening;
    • Einverständnis zur Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode für die Dauer der Studienteilnahme und für 12 Monate nach der letzten Infusion von EVM18001.
11. Männlicher Studienteilnehmer, dessen Partner Kinderwunschpotenzial hat, der sich einverstanden erklärt, während der Studie und 12 Monate nach der letzten Infusion von EVM18001 eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern.

2. Die Autoimmunerkrankung erfüllt die folgenden Kriterien:

   • SLE: Patienten mit Nierenkrise;
   • MG: MGFA klinische Klassifikation Typ V oder Erfahrung einer myasthenischen Krise;
   • SSc: Beteiligung der Lunge und bestehen einer schweren ILD und schweren PAH oder Patienten mit Sklerodermie-Nierenkrise.

3. Eine der folgenden Bedingungen besteht:

   • Positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg)/Core-Antikörper (HBcAb)/e-Antikörper (HBeAb)/e-Antigen (HBeAg);
   • Positiv für Hepatitis C-Virus (HCV)-Antikörper;
   • Positiv für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper;
   • Positiv CMV-DNA oder über der oberen Nachweisgrenze;
   • Positiv für Syphilis-Antigen oder -Antikörper.
4. Andere unkontrollierte aktive Infektionen bestehen beim Screening.
5. Kreatinin-Clearance <50 mL/min.
6. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <45 mL/min/1,73 m² (berechnet unter Verwendung der MDRD-Kreatinin-Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; oder Serumkreatinin >2,0 mg/dL.
7. Anamnese einer großen Organtransplantation (wie Herz, Lunge, Leber, Niere) oder Knochenmark/hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
8. Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen: NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, instabile Angina, unkontrollierte oder symptomatische Vorhofarrhythmie, jegliche ventrikuläre Arrhythmie oder andere klinisch signifikante Herzerkrankung.
9. Anamnese von ≥Grad 2 Blutung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder Bedarf an langfristiger kontinuierlicher Antikoagulationstherapie (wie Warfarin, niedermolekulares Heparin oder Faktor-Xa-Inhibitoren usw.).
10. Anamnese innerhalb der letzten 24 Wochen/6 Monate von schwerer aktiver zentralnervöser Erkrankung oder Pathologie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: zerebrovaskulärer Unfall, Aneurysma, Epilepsie, Krämpfe/Anfälle, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder psychiatrische Störungen. Stabile Patienten werden vom Prüfarzt auf Eignung bewertet.
11. Diagnose von malignen Tumoren innerhalb der letzten 5 Jahre. Folgendes ist ausgeschlossen: nicht-melanozytärer Hautkrebs behandelt mit radikaler Therapie, lokalisierter Prostatakrebs, biopsiebestätigtes Zervixkarzinom in situ oder Plattenepithel-Läsionen nachgewiesen durch Zervixabstrich und vollständig reseziertes Brustkarzinom in situ.
12. Anamnese einer Lebendimpfstoffverabreichung innerhalb der letzten 4 Wochen.

13. Haben eine der folgenden Behandlungen erhalten:

    • Präventive Therapie mit kurz wirksamen oralen antiretroviralen Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung oder präventive Therapie mit lang wirksamen antiretroviralen Medikamenten innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Verabreichung;
    • Plasmaaustausch, Plasmapherese oder Hämodialyse innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening;
    • Irgendein anderes klinisches Studienmedikament innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening. Jedoch, wenn die Studienbehandlung unwirksam war oder die Krankheit fortschritt und mindestens 3 Halbwertszeiten vor dem Screening vergangen sind, ist eine Einschreibung erlaubt;
    • Anamnese von Knochenmarktransplantation, Gentherapie, adoptiver Zelltherapie oder jeglicher Art von CAR-T-Zelltherapie;
    • Zuvor erhalten irgendein mRNA-LNP-Produkt oder andere LNP-basierte Medikamente.
14. Unfähig, das Absetzen vorheriger Behandlungsmedikamente wie erforderlich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung abzuschließen oder unfähig, stabile Dosen von Begleitmedikamenten für Autoimmunerkrankungen beizubehalten.
15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Allergisch gegen unterstützende Medikamente, die zur Behandlung von CAR-T-Zelltherapietoxizitäten erforderlich sind (z.B. Tocilizumab).
17. Andere Situationen, in denen der Prüfarzt beurteilt, dass der Studienteilnehmer eine schlechte Compliance hat oder nicht bereit oder in der Lage ist, dem Studienprotokoll zu folgen.