Badanie kliniczne preparatu EVM18001 w leczeniu opornych chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie Formularza Świadomej Zgody (ICF), który musi być podpisany przez uczestnika lub jego opiekuna prawnego.
2. W momencie podpisywania ICF wiek musi wynosić od 18 do 70 lat (włącznie), niezależnie od płci.
3. Podczas badania przesiewowego limfocyty B krwi obwodowej muszą być dodatnie pod względem CD19, a limfocyty T muszą eksprymować CD7.

4. Potwierdzone choroby autoimmunologiczne na podstawie uznanych kryteriów diagnostycznych, w tym:

   • Toczeń rumieniowaty układowy (SLE): Rozpoznanie SLE zgodnie z kryteriami Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) z 2012 roku lub kryteriami European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR z 2019 roku;
   • Miastenia (MG): Rozpoznanie MG zgodnie z klasyfikacją kliniczną Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);
   • Twardzina układowa (SSc): Rozpoznanie SSc zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi ACR/EULAR z 2013 roku.

5. Wywiad choroby autoimmunologicznej przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i spełnienie któregokolwiek z poniższych kryteriów. Definicje aktywnej opornej SLE, aktywnej opornej SSc i aktywnej opornej MG są następujące:

   • Definicja aktywnej opornej SLE: wynik SLEDAI-2000 ≥6; oraz utrzymująca się aktywność choroby lub nawrót po co najmniej 3 miesiącach standardowej terapii (glikokortykosteroidy w połączeniu z co najmniej 2 lekami immunosupresyjnymi lub co najmniej 1 lekiem immunosupresyjnym i 1 terapią celowaną).
   • Definicja aktywnej opornej SSc: Pacjenci spełniający kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2013 roku dla SSc, którzy nadal wykazują aktywność choroby lub progresję po co najmniej 6 miesiącach standardowej terapii (w tym steroidy, leki immunosupresyjne, leki rozszerzające naczynia lub leki przeciwzwłóknieniowe). Konkretne kryteria obejmują, ale nie są ograniczone do: wzrost mRSS o ≥5 punktów lub ≥25% w porównaniu z wartością wyjściową; bezwzględny spadek przewidywanego FVC% o ≥5%; bezwzględny spadek DLCO% skorygowanego o hemoglobinę o ≥10%; nowe lub pogarszające się owrzodzenia palców po ≥3 miesiącach terapii lekami rozszerzającymi naczynia; utrzymujące się lub nawracające zajęcie narządów wymagające intensyfikacji leczenia.
   • Definicja aktywnej opornej MG: Odnosi się do pacjentów z uogólnioną MG spełniających kryteria diagnostyczne MGFA z utrzymującą się aktywnością choroby (MGFA II-IV, QMG ≥12 lub MG-ADL ≥6) i obejmuje co najmniej jedno z poniższych: słaba kontrola po co najmniej 12 miesiącach standardowej terapii (w tym co najmniej 2 leki immunosupresyjne); konieczność ≥2 wlewów dożylnej immunoglobuliny (IVIG) lub zabiegów wymiany osocza w ciągu ostatnich 12 miesięcy w celu kontroli objawów; nawrót przy prednizonie ≥20 mg/dzień lub redukcji do <10 mg/dzień; utrzymująca się lub nawracająca aktywność choroby.

6. Pacjenci muszą spełniać następujące warunki dotyczące leczenia towarzyszącego:

   1. Kortykosteroidy musiały być stosowane przez ponad 6 tygodni przed badaniem przesiewowym i w stabilnej dawce ≤10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalentu przez co najmniej 14 dni przed podaniem EVM18001. Dopuszcza się równoczesne leczenie kortykosteroidami miejscowymi lub wziewnymi (lub innymi immunomodulatorami);
   2. Dopuszcza się kontynuację stosowania podczas leczenia, jeśli leki przeciwmalaryczne (np. hydroksychlorochina, chlorochina itp.) zostały rozpoczęte ≥12 tygodni przed badaniem przesiewowym i utrzymywane w stabilnej dawce przez ≥8 tygodni (maksymalna dawka: hydroksychlorochina, 400 mg/dzień; chlorochina, 500 mg/dzień).

7. Badanie podczas przesiewu spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

   • SLE: dodatnie ANA we krwi i/lub dodatnie przeciwciała anty-dsDNA, przeciwciała anty-Smith;
   • MG: Dodatnia serologia na przeciwciała anty-AChR lub przeciwciała przeciwko receptorowi kinazy tyrozynowej specyficznej dla mięśni (MuSK).
8. Przewidywana długość życia większa niż 6 miesięcy.

9. Rezerwa szpikowa i funkcje narządów są prawidłowe:

   • Funkcja szpiku kostnego: zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0×10⁹/L, bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,5×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥80 g/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥50×10⁹/L. Przetoczenia krwi i czynniki wzrostu nie mogą być stosowane w celu spełnienia tych wymagań w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym w celu kwalifikacji.
   • Funkcja krzepnięcia: zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤1,5× górnej granicy normy (ULN).
   • Funkcja serca: zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45% oceniana za pomocą echokardiografii (ECHO).
   • Funkcja płuc: zdefiniowana jako duszność wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia ≤1 i saturacja tlenem (SpO₂) ≥92% (pulsoksymetria) w powietrzu atmosferycznym.
   • Funkcja wątroby: zdefiniowana jako aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5× ULN, całkowita bilirubina <2,0 mg/dL (całkowita bilirubina u uczestników z zespołem Gilberta <3,0 mg/dL).
   • Funkcja nerek: zdefiniowana jako obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min bez wspomagania nawodnienia.

10. Uczestniczki badania o potencjale rozrodczym:

    • Ujemny test surowicy na ludzką gonadotropinę kosmówkową β (β-hCG) podczas badania przesiewowego;
    • Zgoda na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez czas trwania udziału w badaniu i przez 12 miesięcy po ostatniej infuzji EVM18001.
11. Uczestnik badania płci męskiej, którego partnerka ma potencjał rozrodczy, który zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i 12 miesięcy po ostatniej infuzji EVM18001.

Kryteria wykluczenia:

1. Współistniejące choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego.

2. Choroba autoimmunologiczna spełnia następujące kryteria:

   • SLE: pacjenci z kryzysem nerkowym;
   • MG: kliniczna klasyfikacja MGFA typu V lub doświadczający kryzysu miastenicznego;
   • SSc: zajęcie płuc i obecność ciężkiej śródmiąższowej choroby płuc (ILD) i ciężkiego nadciśnienia płucnego (PAH) lub pacjenci z kryzysem nerkowym w przebiegu twardziny.

3. Istnienie któregokolwiek z poniższych stanów:

   • Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)/przeciwciało przeciwko rdzeniowi (HBcAb)/przeciwciało przeciwko e (HBeAb)/antygen e (HBeAg);
   • Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV);
   • Dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV);
   • Dodatni DNA CMV lub powyżej górnej granicy wykrywalności;
   • Dodatni antygen lub przeciwciała kiły.
4. Inne niekontrolowane aktywne infekcje istniejące podczas badania przesiewowego.
5. Klirens kreatyniny <50 mL/min.
6. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej <45 mL/min/1,73 m² (obliczony za pomocą równania MDRD dla kreatyniny z Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; lub kreatynina w surowicy >2,0 mg/dL).
7. Wywiad przeszczepu głównego narządu (takiego jak serce, płuco, wątroba, nerka) lub przeszczepu szpiku kostnego/hematopoetycznych komórek macierzystych.
8. Wywiad w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym któregokolwiek z poniższych chorób sercowo-naczyniowych: niewydolność serca wg NYHA klasy III lub IV, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowana lub objawowa arytmia przedsionkowa, jakakolwiek arytmia komorowa lub inna klinicznie istotna choroba serca.
9. Wywiad krwawienia ≥stopnia 2 w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub wymagający długotrwałej ciągłej terapii przeciwzakrzepowej (takiej jak warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa lub inhibitory czynnika Xa itp.).
10. Wywiad w ciągu ostatnich 24 tygodni/6 miesięcy ciężkiej aktywnej choroby lub patologii ośrodkowego układu nerwowego, w tym, ale nie ograniczając się do: udaru mózgu, tętniaka, padaczki, drgawek/napadów, afazji, udaru, ciężkiego urazu mózgu, demencji, choroby Parkinsona, choroby móżdżku, zespołu organicznego mózgu lub zaburzeń psychicznych. Stabilni pacjenci będą oceniani przez badacza pod kątem kwalifikacji.
11. Rozpoznanie nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat. Wyklucza się: nieczerniakowy rak skóry leczony radykalnie, miejscowy rak prostaty, potwierdzone biopsją raka in situ szyjki macicy lub śródnabłonkowe zmiany płaskonabłonkowe wykryte w rozmazie szyjkowym oraz całkowicie wycięty rak in situ piersi.
12. Wywiad podania żywej szczepionki w ciągu ostatnich 4 tygodni.

13. Otrzymanie któregokolwiek z poniższych leczenia:

    • Terapia profilaktyczna krótko działającymi doustnymi lekami antyretrowirusowymi w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem lub terapia profilaktyczna długo działającymi lekami antyretrowirusowymi w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem;
    • Wymiana osocza, plazmafereza lub hemodializa w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym;
    • Jakikolwiek inny lek badany klinicznie w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Jednakże, jeśli leczenie badane było nieskuteczne lub choroba postępowała, i minęło co najmniej 3 okresy półtrwania przed badaniem przesiewowym, dopuszcza się włączenie;
    • Wywiad przeszczepu szpiku kostnego, terapii genowej, terapii adoptywnej komórkowej lub jakiejkolwiek terapii komórkami CAR-T;
    • Wcześniejsze otrzymanie jakiegokolwiek produktu mRNA-LNP lub innych leków opartych na LNP.
14. Niemożność przeprowadzenia wymaganego okresu odstawienia poprzednich leków w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem lub niemożność utrzymania stabilnych dawek leków towarzyszących dla chorób autoimmunologicznych.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
16. Alergia na leki wspomagające wymagane w leczeniu toksyczności terapii komórkami CAR-T (np. tocilizumab).
17. Inne sytuacje, w których badacz ocenia, że uczestnik badania ma słabą współpracę lub nie chce lub nie jest w stanie przestrzegać protokołu badania.