Estudo Clínico do EVM18001 no Tratamento de Doenças Autoimunes Refratárias

Critérios de Inclusão:

1. Assinar voluntariamente o Formulário de Consentimento Informado (FCI), que deve ser assinado pelo participante ou pelo seu representante legal.
2. À data da assinatura do FCI, a idade deve estar entre os 18 e os 70 anos (inclusive), independentemente do género.
3. Na triagem, os linfócitos B do sangue periférico devem ser CD19 positivos e os linfócitos T devem expressar CD7.

4. Doenças autoimunes confirmadas com base em critérios de diagnóstico reconhecidos, incluindo:

   • LES: Diagnóstico de LES de acordo com os critérios do Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) de 2012 ou os critérios da European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR de 2019;
   • MG: Diagnóstico de MG de acordo com a classificação clínica da Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);
   • ES: Diagnóstico de ES de acordo com os critérios de classificação da ACR/EULAR de 2013.

5. História de doença autoimune durante pelo menos 6 meses antes da triagem e que cumpra qualquer um dos seguintes critérios. As definições de LES refratário ativo, ES refratária ativa e MG refratária ativa são as seguintes:

   • Definição de LES refratário ativo: pontuação SLEDAI-2000 ≥6; e atividade ou recidiva da doença persiste após pelo menos 3 meses de terapia padrão (glucocorticoides combinados com pelo menos 2 imunossupressores, ou pelo menos 1 imunossupressor e 1 terapia direcionada).
   • Definição de ES refratária ativa: Doentes que cumprem os critérios de classificação da ACR/EULAR de 2013 para ES e que ainda apresentam atividade ou progressão da doença após pelo menos 6 meses de terapia padrão (incluindo esteroides, imunossupressores, vasodilatadores ou agentes antifibróticos). Critérios específicos incluem, mas não se limitam a: aumento do mRSS ≥5 pontos ou ≥25% em relação à linha de base; diminuição do valor absoluto do FVC% previsto ≥5%; diminuição do valor absoluto do DLCO% corrigido para hemoglobina ≥10; úlceras digitais novas ou em agravamento após ≥3 meses de terapia com vasodilatadores; envolvimento persistente ou recorrente de órgãos que requeira tratamento intensificado.
   • Definição de MG refratária ativa: Refere-se a doentes com MG generalizada que cumprem os critérios de diagnóstico da MGFA com atividade da doença em curso (MGFA II-IV, QMG ≥12, ou MG-ADL ≥6), e inclui pelo menos um dos seguintes: controlo inadequado após pelo menos 12 meses de terapia padrão (incluindo pelo menos 2 imunossupressores); necessidade de ≥2 tratamentos com imunoglobulina intravenosa (IVIG) ou troca de plasma nos últimos 12 meses para controlar sintomas; recidiva com prednisona ≥20 mg/dia ou redução para <10 mg/dia; atividade da doença persistente ou recorrente.

6. Os doentes devem cumprir as seguintes condições para medicação concomitante:

   1. Os corticosteroides devem ter sido utilizados por mais de 6 semanas antes da triagem e numa dose estável de ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente durante pelo menos 14 dias antes da administração de EVM18001. É permitido tratamento concomitante com corticosteroides tópicos ou inalados (ou outros imunomoduladores);
   2. É permitida a utilização contínua durante o tratamento se os fármacos antimaláricos (por exemplo, hidroxicloroquina, cloroquina, etc.) tiverem sido iniciados ≥12 semanas antes da triagem e mantidos numa dose estável durante ≥8 semanas (limite máximo de dose: hidroxicloroquina, 400 mg/dia; cloroquina, 500 mg/dia).

7. Exames na triagem que cumpram qualquer um dos seguintes critérios:

   • LES: positivo para ANA no sangue, e/ou positivo para anticorpos anti-dsDNA, anticorpos anti-Smith;
   • MG: Sorologia positiva para anticorpos anti-AChR ou anticorpos anti-receptor de tirosina quinase específico do músculo (MuSK).
8. Expectativa de vida superior a 6 meses.

9. Reserva medular e função orgânica normais:

   • Função medular: definida como contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.0×10⁹/L, contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0.5×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥80 g/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥50×10⁹/L. Transfusões de sangue e fatores de crescimento não devem ser utilizados para cumprir estes requisitos nos 7 dias anteriores à triagem para elegibilidade.
   • Função de coagulação: definida como razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1.5× limite superior do normal (LSN).
   • Função cardíaca: definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥45% avaliada por ecocardiografia (ECO).
   • Função pulmonar: definida como dispneia de Grau ≤1 de acordo com a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) e saturação de oxigénio (SpO2) ≥92% (oximetria de pulso) em ar ambiente.
   • Função hepática: definida como alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2.5× LSN, bilirrubina total <2.0 mg/dL (bilirrubina total de participantes do estudo com síndrome de Gilbert <3.0 mg/dL).
   • Função renal: definida como depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min sem assistência de hidratação.

10. Participantes do sexo feminino com potencial de procriação:

    • Teste sérico de gonadotrofina coriónica humana β (β-hCG) negativo na triagem;
    • Concordar em utilizar um método contracetivo altamente eficaz durante a duração da participação no estudo e durante 12 meses após a última infusão de EVM18001.
11. Participante do sexo masculino cuja parceira tem potencial de procriação e que concorda em utilizar um método contracetivo altamente eficaz durante o estudo e 12 meses após a última infusão de EVM18001.

Critérios de Exclusão:

1. Doenças autoimunes concomitantes que requeiram tratamento sistémico.

2. A doença autoimune cumpre os seguintes critérios:

   • LES: doentes com crise renal;
   • MG: classificação clínica MGFA tipo V ou em crise miasténica;
   • ES: envolvendo os pulmões e existência de DPI grave e HAP grave, ou doentes com crise renal esclerodérmica.

3. Existência de qualquer uma das seguintes condições:

   • Positivo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg)/anticorpo do core (HBcAb)/anticorpo e (HBeAb)/antigénio e (HBeAg);
   • Positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV);
   • Positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH);
   • DNA de CMV positivo ou acima do limite superior de deteção;
   • Positivo para antigénio ou anticorpo da sífilis.
4. Existência de outras infeções ativas não controladas na triagem.
5. Depuração de creatinina <50 mL/min.
6. Taxa de filtração glomerular estimada <45 mL/min/1.73 m² (calculada utilizando a equação de creatinina MDRD da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; ou creatinina sérica >2.0 mg/dL.
7. História de transplante de órgão principal (como coração, pulmão, fígado, rim) ou transplante de medula óssea/células estaminais hematopoiéticas.
8. História nos 6 meses anteriores à triagem de qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares: insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA, enfarte do miocárdio, angina instável, arritmia auricular não controlada ou sintomática, qualquer arritmia ventricular, ou outra doença cardíaca clinicamente significativa.
9. História de hemorragia de grau ≥2 nas 4 semanas anteriores à triagem, ou que requeira terapia anticoagulante contínua de longa duração (como varfarina, heparina de baixo peso molecular ou inibidores do fator Xa, etc.).
10. História nas últimas 24 semanas/6 meses de doença ou patologia ativa grave do sistema nervoso central, incluindo mas não limitado a: acidente cerebrovascular, aneurisma, epilepsia, convulsões/crises, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral, ou distúrbios psiquiátricos. Doentes estáveis serão avaliados pelo investigador quanto à elegibilidade.
11. Diagnóstico de tumores malignos nos últimos 5 anos. São excluídos: cancro de pele não melanoma tratado com terapia radical, cancro da próstata localizado, carcinoma in situ do colo do útero confirmado por biópsia ou lesões intraepiteliais escamosas detetadas por esfregaço cervical, e carcinoma in situ da mama completamente ressecado.
12. História de administração de vacina viva nas últimas 4 semanas.

13. Ter recebido qualquer um dos seguintes tratamentos:

    • Terapia preventiva com fármacos antirretrovirais orais de ação curta nos 7 dias antes da primeira administração, ou terapia preventiva com fármacos antirretrovirais de ação prolongada nos 2 anos anteriores à primeira administração;
    • Troca de plasma, plasmaferese ou hemodiálise nos 14 dias antes da triagem;
    • Qualquer outro fármaco de estudo clínico nas 4 semanas anteriores à triagem. No entanto, se o tratamento do estudo foi ineficaz ou a doença progrediu, e pelo menos 3 meias-vidas tiverem passado antes da triagem, a inscrição é permitida;
    • História de transplante de medula óssea, terapia génica, terapia celular adotiva, ou qualquer tipo de terapia com células CAR-T;
    • Ter recebido previamente qualquer produto mRNA-LNP ou outros fármacos baseados em LNP.
14. Incapacidade de completar a descontinuação de fármacos de tratamento prévio conforme exigido nas 4 semanas antes da primeira administração, ou incapacidade de manter doses estáveis de medicação concomitante para doenças autoimunes.
15. Mulheres grávidas ou a amamentar.
16. Alergia a medicamentos de suporte necessários para o manejo de toxicidades da terapia com células CAR-T (por exemplo, tocilizumabe).
17. Outras situações em que o investigador considere que o participante do estudo tem má adesão ou não está disposto ou não é capaz de aderir ao protocolo do estudo.