Estudio Clínico de EVM18001 en el Tratamiento de Enfermedades Autoinmunes Refractarias

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (FCI), que debe ser firmado por el participante o su tutor legal.
2. En el momento de firmar el FCI, la edad debe estar entre 18 y 70 años (inclusive), independientemente del género.
3. En el cribado, las células B de sangre periférica deben ser positivas para CD19, y las células T deben expresar CD7.

4. Enfermedades autoinmunes confirmadas según criterios diagnósticos reconocidos, que incluyen:

   • LES: Diagnosticado con LES según los criterios de 2012 de Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) o los criterios de 2019 de European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR;
   • MG: Diagnosticado con MG según la clasificación clínica de Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);
   • ES: Diagnosticado con ES según los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2013.

5. Historia de enfermedad autoinmune durante al menos 6 meses antes del cribado y cumple cualquiera de los siguientes criterios. Las definiciones de LES refractario activo, ES refractario activo y MG refractario activo son las siguientes:

   • Definición de LES refractario activo: puntuación SLEDAI-2000 ≥6; y la actividad de la enfermedad o la recaída persiste después de al menos 3 meses de terapia estándar (glucocorticoides combinados con al menos 2 inmunosupresores, o al menos 1 inmunosupresor y 1 terapia dirigida).
   • Definición de ES refractario activo: Pacientes que cumplen los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2013 para ES que aún muestran actividad o progresión de la enfermedad después de al menos 6 meses de terapia estándar (incluyendo esteroides, inmunosupresores, vasodilatadores o agentes antifibróticos). Los criterios específicos incluyen, pero no se limitan a: aumento de mRSS ≥5 puntos o ≥25% desde el basal; disminución del valor absoluto del FVC% predicho ≥5%; disminución del valor absoluto del DLCO% corregido por hemoglobina ≥10%; úlceras digitales nuevas o empeoradas después de ≥3 meses de terapia vasodilatadora; afectación orgánica persistente o recurrente que requiera tratamiento intensificado.
   • Definición de MG refractario activo: Se refiere a pacientes con MG generalizada que cumplen los criterios diagnósticos MGFA con actividad de la enfermedad en curso (MGFA II-IV, QMG ≥12, o MG-ADL ≥6), e incluye al menos uno de los siguientes: control deficiente después de al menos 12 meses de terapia estándar (incluyendo al menos 2 inmunosupresores); necesidad de ≥2 tratamientos con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o plasmaféresis en los últimos 12 meses para controlar los síntomas; recaída con prednisona ≥20 mg/día o reducción a <10 mg/día; actividad de la enfermedad persistente o recurrente.

6. Los pacientes deben cumplir las siguientes condiciones para la medicación concomitante:

   1. Los corticosteroides deben haberse utilizado durante más de 6 semanas antes del cribado y a una dosis estable de ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 14 días antes de la administración de EVM18001. Se permite el tratamiento concurrente con corticosteroides tópicos o inhalados (u otros inmunomoduladores);
   2. Se permite el uso continuado durante el tratamiento si los fármacos antimaláricos (ej., hidroxicloroquina, cloroquina, etc.) se iniciaron ≥ 12 semanas antes del cribado y se mantuvieron a una dosis estable durante ≥ 8 semanas (límite de dosis máxima: hidroxicloroquina, 400 mg/día; cloroquina, 500 mg/día).

7. Examen en el cribado que cumple cualquiera de los siguientes criterios:

   • LES: positivo para ANA en sangre, y/o positivo para anticuerpos anti-dsDNA, anti-Smith;
   • MG: Serología positiva para anticuerpos anti-AChR o anticuerpos contra el receptor de tirosina quinasa específico muscular (MuSK).
8. Expectativa de vida superior a 6 meses.

9. La reserva de médula ósea y la función orgánica son normales:

   • Función de la médula ósea: definida como recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0×109/L, recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥0.5×109/L, hemoglobina (Hb) ≥80g/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥50×109/L. No se deben utilizar transfusiones de sangre ni factores de crecimiento para cumplir estos requisitos dentro de los 7 días previos al cribado para la elegibilidad.
   • Función de coagulación: definida como razón normalizada internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1.5× límite superior de lo normal (ULN).
   • Función cardíaca: definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45% evaluada por ecocardiografía (ECO).
   • Función pulmonar: definida como Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grado 1 de disnea y saturación de oxígeno (SpO2) ≥ 92% (oximetría de pulso) en aire ambiente.
   • Función hepática: definida como alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5× ULN, bilirrubina total < 2.0mg/dL (bilirrubina total de participantes del ensayo con síndrome de Gilbert <3.0mg/dL).
   • Función renal: definida como aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min sin asistencia de hidratación.

10. Participantes femeninas del ensayo con potencial de procreación:

    • Prueba negativa de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) sérica en el cribado;
    • Aceptan utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración de la participación en el estudio y durante 12 meses después de la última infusión de EVM18001.
11. Participante masculino del ensayo cuya pareja tiene potencial de procreación y acepta utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y 12 meses después de la última infusión de EVM18001.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedades autoinmunes concurrentes que requieran tratamiento sistémico.

2. La enfermedad autoinmune cumple los siguientes criterios:

   • LES: pacientes con crisis renal;
   • MG: clasificación clínica MGFA tipo V o experimentando crisis miasténica;
   • ES: que afecta a los pulmones y existe EPI grave y HAP grave, o pacientes con crisis renal esclerodérmica.

3. Existe cualquiera de las siguientes condiciones:

   • Positivo para antígeno de superficie de Hepatitis B (HBsAg)/anticuerpo del core (HBcAb)/anticuerpo e (HBeAb)/antígeno e (HBeAg);
   • Positivo para anticuerpos del virus de la Hepatitis C (VHC);
   • Positivo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
   • ADN de CMV positivo o por encima del límite superior de detección;
   • Positivo para antígeno o anticuerpo de sífilis.
4. Existen otras infecciones activas no controladas en el cribado.
5. Aclaramiento de creatinina <50 mL/min.
6. Tasa de filtración glomerular estimada <45 mL/min/1.73m² (calculada usando la ecuación de creatinina MDRD de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica; o creatinina sérica >2.0 mg/dL.
7. Historia de trasplante de órgano mayor (como corazón, pulmón, hígado, riñón) o trasplante de médula ósea/células madre hematopoyéticas.
8. Historia dentro de los 6 meses antes del cribado de cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares: insuficiencia cardíaca clase III o IV de NYHA, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia auricular no controlada o sintomática, cualquier arritmia ventricular, u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
9. Historia de sangrado ≥grado 2 dentro de las 4 semanas antes del cribado, o que requiera terapia anticoagulante continua a largo plazo (como warfarina, heparina de bajo peso molecular o inhibidores del factor Xa, etc.).
10. Historia dentro de las últimas 24 semanas/6 meses de enfermedad o patología activa grave del sistema nervioso central, incluyendo pero no limitado a: accidente cerebrovascular, aneurisma, epilepsia, convulsiones/crisis, afasia, ictus, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome orgánico cerebral o trastornos psiquiátricos. Los pacientes estables serán evaluados por el investigador para la elegibilidad.
11. Diagnosticado con tumores malignos en los últimos 5 años. Se excluyen: cáncer de piel no melanoma tratado con terapia radical, cáncer de próstata localizado, carcinoma in situ de cuello uterino confirmado por biopsia o lesiones intraepiteliales escamosas detectadas por frotis cervical, y carcinoma in situ de mama completamente resecado.
12. Historia de administración de vacuna viva en las últimas 4 semanas.

13. Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos:

    • Terapia preventiva con fármacos antirretrovirales orales de acción corta dentro de los 7 días antes de la primera administración, o terapia preventiva con fármacos antirretrovirales de acción prolongada dentro de los 2 años antes de la primera administración;
    • Plasmaféresis, plasmaféresis o hemodiálisis dentro de los 14 días antes del cribado;
    • Cualquier otro fármaco de estudio clínico dentro de las 4 semanas antes del cribado. Sin embargo, si el tratamiento del estudio fue ineficaz o la enfermedad progresó, y habían pasado al menos 3 vidas medias antes del cribado, se permite la inscripción;
    • Historia de trasplante de médula ósea, terapia génica, terapia celular adoptiva o cualquier tipo de terapia con células CAR-T;
    • Haber recibido previamente cualquier producto mRNA-LNP u otros fármacos basados en LNP.
14. Incapaz de completar el lavado de fármacos de tratamiento previo según lo requerido dentro de las 4 semanas antes de la primera administración, o incapaz de mantener dosis estables de medicaciones concomitantes para enfermedades autoinmunes.
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
16. Alérgico a medicamentos de soporte requeridos para manejar toxicidades de la terapia con células CAR-T (ej., tocilizumab).
17. Otras situaciones donde el investigador juzgue que el participante del ensayo tiene mala adherencia o no está dispuesto o es incapaz de adherirse al protocolo del estudio.