Klinische studie van EVM18001 voor de behandeling van refractaire auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig de Geïnformeerde Toestemmingsverklaring (ICF) ondertekenen, die moet worden ondertekend door de deelnemer of hun wettelijke voogd.
2. Op het moment van ondertekening van de ICF moet de leeftijd tussen 18 en 70 jaar (inclusief) zijn, ongeacht geslacht.
3. Bij screening moeten perifere bloed B-cellen CD19-positief zijn en T-cellen moeten CD7 tot expressie brengen.

4. Bevestigde auto-immuunziekten op basis van erkende diagnostische criteria, waaronder:

   • SLE: Gediagnosticeerd met SLE volgens de 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) of 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR-criteria;
   • MG: Gediagnosticeerd met MG volgens de Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinische classificatie;
   • SSc: Gediagnosticeerd met SSc volgens de 2013 ACR/EULAR-classificatiecriteria.

5. Geschiedenis van auto-immuunziekte gedurende ten minste 6 maanden vóór screening en voldoet aan een van de volgende criteria. Definities van actieve refractaire SLE, actieve refractaire SSc en actieve refractaire MG zijn als volgt:

   • Definitie van actieve refractaire SLE: SLEDAI-2000 score ≥6; en ziekteactiviteit of recidief blijft bestaan na ten minste 3 maanden standaardtherapie (glucocorticoïden gecombineerd met ten minste 2 immunosuppressiva, of ten minste 1 immunosuppressivum en 1 gerichte therapie).
   • Definitie van actieve refractaire SSc: Patiënten die voldoen aan de 2013 ACR/EULAR-classificatiecriteria voor SSc die nog steeds ziekteactiviteit of progressie vertonen na ten minste 6 maanden standaardtherapie (inclusief steroïden, immunosuppressiva, vaatverwijders of antifibrotische middelen). Specifieke criteria zijn onder meer maar niet beperkt tot: mRSS toename ≥5 punten of ≥25% ten opzichte van baseline; absolute waarde van voorspelde FVC% afname ≥5%; DLCO% gecorrigeerd voor hemoglobine absolute waarde afname ≥10%; nieuwe of verslechterende digitale ulcera na ≥3 maanden vaatverwijderstherapie; aanhoudende of recidiverende orgaanbetrokkenheid die intensievere behandeling vereist.
   • Definitie van actieve refractaire MG: Verwijst naar gegeneraliseerde MG-patiënten die voldoen aan MGFA-diagnostische criteria met aanhoudende ziekteactiviteit (MGFA II-IV, QMG ≥12, of MG-ADL ≥6), en omvat ten minste een van de volgende: slechte controle na ten minste 12 maanden standaardtherapie (inclusief ten minste 2 immunosuppressiva); behoefte aan ≥2 intraveneuze immunoglobuline (IVIG) of plasma-uitwisselingsbehandelingen in de afgelopen 12 maanden om symptomen te controleren; recidief met prednison ≥20 mg/dag of reductie tot <10 mg/dag; aanhoudende of recidiverende ziekteactiviteit.

6. Patiënten moeten voldoen aan de volgende voorwaarden voor gelijktijdige medicatie:

   1. Corticosteroïden moeten meer dan 6 weken vóór screening zijn gebruikt en in een stabiele dosis van ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent gedurende ten minste 14 dagen vóór toediening van EVM18001. Gelijktijdige behandeling met topische of geïnhaleerde corticosteroïden (of andere immunomodulatoren) is toegestaan;
   2. Voortgezet gebruik tijdens behandeling is toegestaan als antimalariamiddelen (bijv. hydroxychloroquine, chloroquine, enz.) zijn gestart ≥ 12 weken vóór screening en gehandhaafd in een stabiele dosis voor ≥ 8 weken (maximale doseringlimiet: hydroxychloroquine, 400 mg/dag; chloroquine, 500 mg/dag).

7. Onderzoek bij screening voldoet aan een van de volgende criteria:

   • SLE: positief voor bloed ANA, en/of positief voor anti-dsDNA, anti-Smith-antilichamen;
   • MG: Positieve serologie voor anti-AChR-antilichamen of anti-musclespecific tyrosine kinase receptor (MuSK)-antilichamen.
8. Levensverwachting groter dan 6 maanden.

9. Beenmergreserve en orgaanfunctie zijn normaal:

   • Beenmergfunctie: gedefinieerd als absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,0×109/L, absolute lymfocytentelling (ALC) ≥0,5×109/L, hemoglobine (Hb) ≥80g/L, bloedplaatjestelling (PLT) ≥50×109/L. Bloedtransfusies en groeifactoren mogen niet zijn gebruikt om aan deze vereisten te voldoen binnen 7 dagen vóór screening voor geschiktheid.
   • Stollingsfunctie: gedefinieerd als internationale genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5× bovengrens van normaal (ULN).
   • Hartfunctie: gedefinieerd als linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% zoals beoordeeld door echocardiografie (ECHO).
   • Longfunctie: gedefinieerd als Common Terminology Criteria ≤ voor Adverse Events (CTCAE) Graad 1 dyspnoe en zuurstofsaturatie (SpO2) ≥ 92% (pulsoximetrie) op kamertemperatuur.
   • Leverfunctie: gedefinieerd als alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5× ULN, totaal bilirubine < 2,0 mg/dL (totaal bilirubine van Gilbert-syndroom proefdeelnemers <3,0 mg/dL).
   • Nierfunctie: gedefinieerd als berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min zonder hydratatieondersteuning.

10. Vrouwelijke proefdeelnemers met kinderwens:

    • Negatieve serum β humaan choriongonadotrofine (β-hCG) test bij screening;
    • Akkoord met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode gedurende de duur van de studie en gedurende 12 maanden na de laatste infusie van EVM18001.
11. Mannelijke proefdeelnemer wiens partner kinderwens heeft en akkoord gaat met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens de studie en 12 maanden na de laatste infusie van de EVM18001.

Exclusiecriteria:

1. Gelijktijdige auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen.

2. De auto-immuunziekte voldoet aan de volgende criteria:

   • SLE: patiënten met niercrisis;
   • MG: MGFA klinische classificatie type V of ervaring van myasthene crisis;
   • SSc: betrokkenheid van longen en aanwezigheid van ernstige ILD en ernstige PAH, of patiënten met sclerodermie niercrisis.

3. Een van de volgende aandoeningen bestaat:

   • Positief voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)/kernantilichaam (HBcAb)/e-antilichaam (HBeAb)/e-antigeen (HBeAg);
   • Positief voor Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam;
   • Positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam;
   • Positief CMV DNA of boven de bovengrens van detectie;
   • Positief voor syfilis-antigeen of -antilichaam.
4. Andere ongecontroleerde actieve infecties bestaan bij screening.
5. Creatinineklaring <50 mL/min.
6. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <45 mL/min/1,73m² (berekend met behulp van de MDRD-creatininevergelijking van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; of serumcreatinine >2,0 mg/dL.
7. Geschiedenis van grote orgaantransplantatie (zoals hart, long, lever, nier) of beenmerg/hematopoëtische stamceltransplantatie.
8. Geschiedenis binnen 6 maanden vóór screening van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen: NYHA klasse III of IV hartfalen, myocardinfarct, instabiele angina, ongecontroleerde of symptomatische atriale aritmie, enige ventriculaire aritmie, of andere klinisch significante hartaandoeningen.
9. Geschiedenis van ≥graad 2 bloeding binnen 4 weken vóór screening, of vereist langdurige continue anticoagulanttherapie (zoals warfarine, laagmoleculair gewicht heparine, of factor Xa-remmers, enz.).
10. Geschiedenis binnen de afgelopen 24 weken/6 maanden van ernstige actieve centrale zenuwstelselaandoening of pathologie, inclusief maar niet beperkt tot: cerebrovasculair accident, aneurysma, epilepsie, convulsies/toevallen, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellaire aandoening, organisch breinsyndroom, of psychiatrische stoornissen. Stabiele patiënten zullen door de onderzoeker worden beoordeeld op geschiktheid.
11. Gediagnosticeerd met maligne tumoren binnen de afgelopen 5 jaar. De volgende zijn uitgesloten: niet-melanoom huidkanker behandeld met radicale therapie, gelokaliseerde prostaatkanker, biopsie-bevestigd cervixcarcinoom in situ of squameuze intra-epitheliale laesies gedetecteerd door cervixuitstrijkje, en volledig verwijderde borstcarcinoom in situ.
12. Geschiedenis van levend vaccin toediening binnen de afgelopen 4 weken.

13. Heeft een van de volgende behandelingen ontvangen:

    • Preventieve therapie met kortwerkende orale antiretrovirale geneesmiddelen binnen 7 dagen vóór eerste toediening, of preventieve therapie met langwerkende antiretrovirale geneesmiddelen binnen 2 jaar vóór eerste toediening;
    • Plasma-uitwisseling, plasmaferese of hemodialyse binnen 14 dagen vóór screening;
    • Enig ander klinisch onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken vóór screening. Echter, als de studiebehandeling niet effectief was of de ziekte progressief was, en ten minste 3 halfwaardetijden waren verstreken vóór screening, is inschrijving toegestaan;
    • Geschiedenis van beenmergtransplantatie, gentherapie, adoptieve celtherapie, of enig type CAR-T-celtherapie;
    • Eerder ontvangen van enig mRNA-LNP-product of andere LNP-gebaseerde geneesmiddelen.
14. Niet in staat om uitwas van eerdere behandelingsgeneesmiddelen te voltooien zoals vereist binnen 4 weken vóór eerste toediening, of niet in staat om stabiele doses van gelijktijdige medicatie voor auto-immuunziekten te handhaven.
15. Zwangere of zogende vrouwen.
16. Allergisch voor ondersteunende medicatie vereist voor het beheren van CAR-T-celtherapie toxiciteiten (bijv. tocilizumab).
17. Andere situaties waar de onderzoeker oordeelt dat de proefdeelnemer slechte therapietrouw heeft of niet bereid of in staat is om zich aan het studieprotocol te houden.