Kliininen tutkimus EVM18001:sta refraktaaristen autoimmuunisairauksien hoidossa

Osallistumiskriteerit:

1. Osallistuja tai hänen laillinen edustajansa allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen (ICF).
2. ICF:n allekirjoitushetkellä ikä on oltava 18–70 vuotta (mukaan lukien) sukupuolesta riippumatta.
3. Seulonnassa perifeerisen veren B-solujen on oltava CD19-positiivisia ja T-solujen on ilmaistava CD7:ää.

4. Tunnustettujen diagnostisten kriteerien perusteella vahvistetut autoimmuunisairaudet, mukaan lukien:

   • SLE: SLE-diagnoosi 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) - tai 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR -kriteerien mukaisesti;
   • MG: MG-diagnoosi Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) -kliinisen luokituksen mukaisesti;
   • SSc: SSc-diagnoosi 2013 ACR/EULAR -luokituskriteerien mukaisesti.

5. Autoimmuunisairauden historia vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa ja täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä. Aktiivisen refraktaarisen SLE:n, aktiivisen refraktaarisen SSc:n ja aktiivisen refraktaarisen MG:n määritelmät ovat seuraavat:

   • Aktiivisen refraktaarisen SLE:n määritelmä: SLEDAI-2000 -pisteet ≥6; ja sairauden aktiivisuus tai relapsi jatkuu vähintään 3 kuukauden standardihoidon jälkeen (glukokortikoidit yhdistettynä vähintään 2 immunosuppressanttiin tai vähintään 1 immunosuppressanttiin ja 1 kohdennettuun hoitoon).
   • Aktiivisen refraktaarisen SSc:n määritelmä: Potilaat, jotka täyttävät 2013 ACR/EULAR -luokituskriteerit SSc:lle ja joilla on edelleen sairauden aktiivisuutta tai etenemistä vähintään 6 kuukauden standardihoidon jälkeen (mukaan lukien steroidit, immunosuppressantit, vasodilataattorit tai antifibroottiset aineet). Erityiset kriteerit sisältävät muun muassa: mRSS:n nousu ≥5 pistettä tai ≥25 % lähtöarvosta; ennustetun FVC%:n absoluuttisen arvon lasku ≥5 %; hemoglobiinilla korjatun DLCO%:n absoluuttisen arvon lasku ≥10 %; uudet tai pahenevat sormihaavat vähintään 3 kuukauden vasodilataattorihoidon jälkeen; pysyvä tai toistuva elinvaikutus, joka vaatii tehostettua hoitoa.
   • Aktiivisen refraktaarisen MG:n määritelmä: Viittaa yleistyneen MG:n potilaisiin, jotka täyttävät MGFA-diagnostiset kriteerit ja joilla on jatkuvaa sairauden aktiivisuutta (MGFA II-IV, QMG ≥12 tai MG-ADL ≥6), ja sisältää vähintään yhden seuraavista: huono kontrolli vähintään 12 kuukauden standardihoidon jälkeen (mukaan lukien vähintään 2 immunosuppressanttia); tarve vähintään 2 intravenoosille immunoglobulin (IVIG) - tai plasmaeristyshoidolle viimeisten 12 kuukauden aikana oireiden hallintaan; relapsi prednisonilla ≥20 mg/päivä tai vähennys <10 mg/päivään; pysyvä tai toistuva sairauden aktiivisuus.

6. Potilaan on täytettävä seuraavat ehdot samanaikaiselle lääkitykselle:

   1. Kortikosteroideja on käytettävä yli 6 viikkoa ennen seulontaa ja niiden annoksen on oltava vakaa ≤10 mg/päivä prednisonia tai vastaavaa vähintään 14 päivää ennen EVM18001:n antamista. Samanaikainen paikallinen tai inhalaatiokortikosteroidien (tai muiden immunomodulaattorien) hoito on sallittu;
   2. Jatkuva käyttö hoidon aikana on sallittu, jos malarialääkkeet (esim. hydroksiklorokiini, klorokiini jne.) on aloitettu ≥12 viikkoa ennen seulontaa ja pidetty vakaassa annoksessa ≥8 viikkoa (enimmäisannosraja: hydroksiklorokiini 400 mg/päivä; klorokiini 500 mg/päivä).

7. Seulonnassa tehdyt tutkimukset täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

   • SLE: veressä positiivinen ANA ja/tai positiiviset anti-dsDNA-, anti-Smith-vasta-aineet;
   • MG: Positiivinen serologia anti-AChR-vasta-aineille tai anti-lihasspesifisille tyrosiinikinaasireseptori (MuSK) -vasta-aineille.
8. Ennustettu elinajanodote yli 6 kuukautta.

9. Luuydinvarat ja elintoiminnat ovat normaalit:

   • Luuydintoiminta: määritelty absoluuttiseksi neutrofiililuvuksi (ANC) ≥1,0×10⁹/l, absoluuttiseksi lymfosyytiluvuksi (ALC) ≥0,5×10⁹/l, hemoglobiiniksi (Hb) ≥80 g/l, verihiutaleiden lukumääräksi (PLT) ≥50×10⁹/l. Verensiirtoja ja kasvutekijöitä ei saa käyttää näiden vaatimusten täyttämiseksi 7 päivän aikana ennen kelpoisuuden seulontaa.
   • Veren hyytymistoiminta: määritelty kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) tai aktivoituksi osittain tromboplastiiniajaksi (aPTT) ≤1,5× ylärajan normaalista (ULN).
   • Sydämen toiminta: määritelty vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) ≥45 % ekokardiografian (ECHO) arvioimana.
   • Keuhkotoiminta: määritelty Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -asteeksi ≤1 hengitysvajaukseksi ja happisaturaatioksi (SpO₂) ≥92 % (pulssioksimetria) huoneilma-olosuhteissa.
   • Maksan toiminta: määritelty alaniiniaminotransferaasiksi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasiksi (AST) ≤2,5× ULN, kokonaisbilirubiiniksi <2,0 mg/dl (Gilbertin oireyhtymän koehenkilöiden kokonaisbilirubiini <3,0 mg/dl).
   • Munuaisten toiminta: määritelty lasketuksi kreatiniinpuhdistukseksi (Cockcroft-Gault) ≥50 ml/min ilman hydraatioapua.

10. Naissukupuoliset koehenkilöt, joilla on hedelmällisyyspotentiaalia:

    • Negatiivinen seerumin β-humaninen koriogonadotropiini (β-hCG) -testi seulonnassa;
    • Sopia käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen ajan ja 12 kuukautta EVM18001:n viimeisen infuusion jälkeen.
11. Miespuolinen koehenkilö, jonka kumppanilla on hedelmällisyyspotentiaalia ja joka suostuu käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 12 kuukautta EVM18001:n viimeisen infuusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikaiset autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systemaattista hoitoa.

2. Autoimmuunisairaus täyttää seuraavat kriteerit:

   • SLE: potilaat, joilla on munuaiskriisi;
   • MG: MGFA-kliininen luokitus tyyppi V tai myastheninen kriisi;
   • SSc: keuhkojen vaikutus ja vakava ILD ja vakava PAH tai potilaat, joilla on sklerodermian munuaiskriisi.

3. Jokin seuraavista tiloista esiintyy:

   • Positiivinen hepatiitti B pintageeni (HBsAg)/ydin vasta-aine (HBcAb)/e-vasta-aine (HBeAb)/e-antigeeni (HBeAg);
   • Positiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -vasta-aine;
   • Positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine;
   • Positiivinen CMV-DNA tai yli havaittavan ylärajan;
   • Positiivinen syfilis-antigeeni tai -vasta-aine.
4. Muut hallitsemattomat aktiiviset infektiot seulonnassa.
5. Kreatiniinpuhdistus <50 ml/min.
6. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus <45 ml/min/1,73 m² (laskettu käyttäen CKD-EPI:n MDRD-kreatiiniyhtälöä; tai seerumin kreatiniini >2,0 mg/dl).
7. Historia suurista elinsiirroista (kuten sydän, keuhko, maksa, munuainen) tai luuydin/hematopoieettisista kantasolusiirroista.
8. Historia 6 kuukauden aikana ennen seulontaa minkä tahansa seuraavista sydän- ja verisuonitaudeista: NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epävakaa angina, hallitsematon tai oireileva eteisarytmia, mikä tahansa kammioarytmia tai muu kliinisesti merkittävä sydäntauti.
9. Historia ≥2. asteen verenvuodosta 4 viikon aikana ennen seulontaa tai tarve pitkäaikaiseen jatkuvaan antikoagulanttihoidolle (kuten varfariini, matalan molekyylipainon hepariini tai faktorin Xa -estimet jne.).
10. Historia viimeisten 24 viikon/6 kuukauden aikana vaikeasta aktiivisesta keskushermostosairaudesta tai patologiasta, mukaan lukien muun muassa: aivoverenvuoto, aneurysma, epilepsia, kouristukset/kohtaukset, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivokasvain, orgaaninen aivo-oireyhtymä tai psykiatriset häiriöt. Vakaat potilaat arvioidaan tutkijan toimesta kelpoisuuden suhteen.
11. Diagnosoitu pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 5 vuoden aikana. Seuraavat poissuljetaan: radikaalisesti hoidettu ei-melanooma ihosyöpä, paikallistunut eturauhassyöpä, koepalan vahvistama kohdunkaulan paikallinen syöpä tai kohdunkaulan supistuman kohdunkaulan liudasta havaittu levyepiteelileesio, ja täysin poistettu rinnan paikallinen syöpä.
12. Historia elävien rokotteiden antamisesta viimeisen 4 viikon aikana.

13. On saanut minkä tahansa seuraavista hoidoista:

    • Ennaltaehkäisevää hoitoa lyhytvaikutteisilla suun kautta annettavilla antiretroviraaleilla 7 päivän aikana ennen ensimmäistä antamista tai ennaltaehkäisevää hoitoa pitkävaikutteisilla antiretroviraaleilla 2 vuoden aikana ennen ensimmäistä antamista;
    • Plasmaeristystä, plasmafereesiä tai hemodialyysiä 14 päivän aikana ennen seulontaa;
    • Minkä tahansa muun kliinisen tutkimuslääkkeen 4 viikon aikana ennen seulontaa. Kuitenkin, jos tutkimushoito oli tehoton tai sairaus eteni, ja vähintään 3 puoliintumisaikaa oli kulunut ennen seulontaa, osallistuminen on sallittu;
    • Historia luuydinsiirrosta, geeniterapiasta, adoptiivisesta soluterapiasta tai minkä tahansa tyyppisestä CAR-T-soluterapiasta;
    • Aiemmin saanut minkä tahansa mRNA-LNP-tuotteen tai muun LNP-pohjaisen lääkkeen.
14. Ei pysty suorittamaan edellisen hoidon lääkkeiden pesua vaaditusti 4 viikon aikana ennen ensimmäistä antamista tai ei pysty ylläpitämään vakaita annoksia autoimmuunisairauksien samanaikaisista lääkkeistä.
15. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
16. Allerginen CAR-T-soluterapian myrkyllisyyksien hallintaan vaadittaville tukilääkkeille (esim. tosilitsumabi).
17. Muut tilanteet, joissa tutkija arvioi, että koehenkilöllä on huono noudattavuus tai hän ei ole halukas tai kykenevä noudattamaan tutkimussuunnitelmaa.