Klinisk undersøgelse af EVM18001 i behandlingen af refraktære autoimmunsygdomme

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrive informeret samtykkeerklæring (ICF), som skal underskrives af deltageren eller deres værge.
2. Ved underskrivelsen af ICF skal alderen være mellem 18 og 70 år (begge inkluderet), uanset køn.
3. Ved screening skal perifere blod B-celler være CD19-positive, og T-celler skal udtrykke CD7.

4. Bekræftede autoimmune sygdomme baseret på anerkendte diagnostiske kriterier, herunder:

   • SLE: Diagnosticeret med SLE i henhold til 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) eller 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR-kriterier;
   • MG: Diagnosticeret med MG i henhold til Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinisk klassifikation;
   • SSc: Diagnosticeret med SSc i henhold til 2013 ACR/EULAR klassifikationskriterier.

5. Historie med autoimmun sygdom i mindst 6 måneder før screening og opfylder mindst et af følgende kriterier. Definitioner af aktiv refraktær SLE, aktiv refraktær SSc og aktiv refraktær MG er som følger:

   • Definition af aktiv refraktær SLE: SLEDAI-2000 score ≥6; og sygdomsaktivitet eller tilbagefald fortsætter efter mindst 3 måneders standardbehandling (glukokortikoider kombineret med mindst 2 immundæmpende midler, eller mindst 1 immundæmpende middel og 1 målrettet terapi).
   • Definition af aktiv refraktær SSc: Patienter, der opfylder 2013 ACR/EULAR klassifikationskriterier for SSc, som stadig viser sygdomsaktivitet eller progression efter mindst 6 måneders standardbehandling (inklusive steroider, immundæmpende midler, vasodilatorer eller antifibrotiske midler). Specifikke kriterier inkluderer, men er ikke begrænset til: mRSS stigning ≥5 point eller ≥25% fra baseline; absolut værdi af forventet FVC% fald ≥5%; DLCO% korrigeret for hæmoglobin absolut værdi fald ≥10%; nye eller forværrede digitale ulcerationer efter ≥3 måneders vasodilatorbehandling; vedvarende eller tilbagevendende organinvolvering, der kræver intensiveret behandling.
   • Definition af aktiv refraktær MG: Henviser til generaliseret MG-patienter, der opfylder MGFA diagnostiske kriterier med igangværende sygdomsaktivitet (MGFA II-IV, QMG ≥12, eller MG-ADL ≥6), og inkluderer mindst en af følgende: dårlig kontrol efter mindst 12 måneders standardbehandling (inklusive mindst 2 immundæmpende midler); behov for ≥2 intravenøs immunoglobulin (IVIG) eller plasmaudskiftningsbehandlinger inden for de sidste 12 måneder for at kontrollere symptomer; tilbagefald med prednison ≥20 mg/dag eller reduktion til <10 mg/dag; vedvarende eller tilbagevendende sygdomsaktivitet.

6. Patienter skal opfylde følgende betingelser for samtidig medicinering:

   1. Kortikosteroider skal have været brugt i mere end 6 uger før screening og i en stabil dosis på ≤10 mg/dag prednison eller ækvivalent i mindst 14 dage før administration af EVM18001. Samtidig behandling med topikale eller inhalerede kortikosteroider (eller andre immunmodulatorer) er tilladt;
   2. Vedvarende brug under behandling er tilladt, hvis antimalariamidler (f.eks. hydroxychloroquin, chloroquin osv.) er påbegyndt ≥12 uger før screening og opretholdt i en stabil dosis i ≥8 uger (maksimal dosisgrænse: hydroxychloroquin, 400 mg/dag; chloroquin, 500 mg/dag).

7. Undersøgelse ved screening opfylder mindst et af følgende kriterier:

   • SLE: positiv for blod ANA, og/eller positiv for anti-dsDNA, anti-Smith antistoffer;
   • MG: Positiv serologi for anti-AChR antistoffer eller anti-muskelspecifik tyrosinkinase receptor (MuSK) antistoffer.
8. Forventet levetid større end 6 måneder.

9. Knoglemarvreserve og organfunktion er normale:

   • Knoglemarvsfunktion: defineret som absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0×10⁹/L, absolut lymfocytantal (ALC) ≥0,5×10⁹/L, hæmoglobin (Hb) ≥80 g/L, trombocytantal (PLT) ≥50×10⁹/L. Blodtransfusioner og vækstfaktorer må ikke være brugt til at opfylde disse krav inden for 7 dage før screening for berettigelse.
   • Koagulationsfunktion: defineret som international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5× øvre normalgrænse (ULN).
   • Hjertefunktion: defineret som venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥45% vurderet ved ekkokardiografi (ECHO).
   • Lungefunktion: defineret som Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 dyspnø og iltmætning (SpO₂) ≥92% (pulsoximetri) på stuetemperatur luft.
   • Leverfunktion: defineret som alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5× ULN, totalt bilirubin <2,0 mg/dL (totalt bilirubin for Gilbert syndrom forsøgsdeltagere <3,0 mg/dL).
   • Nyrefunktion: defineret som beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min uden hydreringsassistance.

10. Kvindelige forsøgsdeltagere med barnalderpotentiale:

    • Negativ serum β human choriongonadotropin (β-hCG) test ved screening;
    • Enig i at bruge en højeffektiv præventionsmetode under hele forsøgsdeltagelsen og i 12 måneder efter sidste infusion af EVM18001.
11. Mandlige forsøgsdeltagere, hvis partner har barnalderpotentiale, der er enige i at bruge en højeffektiv præventionsmetode under forsøget og 12 måneder efter sidste infusion af EVM18001.

Eksklusionskriterier:

1. Samtidige autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling.

2. Den autoimmune sygdom opfylder følgende kriterier:

   • SLE: patienter med nyrekrise;
   • MG: MGFA klinisk klassifikation type V eller oplever myasthenisk krise;
   • SSc: involverer lunger og eksisterer alvorlig ILD og alvorlig PAH, eller patienter med sklerodermi nyrekrise.

3. Mindst en af følgende tilstande eksisterer:

   • Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)/kerneantistof (HBcAb)/e-antistof (HBeAb)/e-antigen (HBeAg);
   • Positiv for hepatitis C virus (HCV) antistof;
   • Positiv for human immundefektvirus (HIV) antistof;
   • Positiv CMV DNA eller over den øvre detektionsgrænse;
   • Positiv for syfilis antigen eller antistof.
4. Andre ukontrollerede aktive infektioner eksisterer ved screening.
5. Kreatininclearance <50 mL/min.
6. Estimeret glomerulær filtrationsrate <45 mL/min/1,73 m² (beregnet ved hjælp af MDRD kreatininligningen fra Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; eller serumkreatinin >2,0 mg/dL.
7. Historie med større organtransplantation (såsom hjerte, lunge, lever, nyre) eller knoglemarv/hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
8. Historie inden for 6 måneder før screening af følgende kardiovaskulære sygdomme: NYHA klasse III eller IV hjertesvigt, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret eller symptomatisk atrieflimren, ventrikulær arytmi, eller anden klinisk signifikant hjertesygdom.
9. Historie med ≥grad 2 blødning inden for 4 uger før screening, eller kræver langvarig kontinuerlig antikoagulant terapi (såsom warfarin, lavmolekylær heparinvægt, eller faktor Xa-hæmmere osv.).
10. Historie inden for de sidste 24 uger/6 måneder af alvorlig aktiv centralnervesystemsygdom eller patologi, herunder men ikke begrænset til: cerebrovaskulær ulykke, aneurisme, epilepsi, kramper/anfald, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykiatriske lidelser. Stabile patienter vil blive vurderet af undersøgeren for berettigelse.
11. Diagnosticeret med maligne tumorer inden for de sidste 5 år. Følgende er ekskluderet: ikke-melanom hudkræft behandlet med radikal terapi, lokaliseret prostatakræft, biopsibekræftet cervikal carcinoma in situ eller skvamøse intraepitheliale læsioner påvist ved cervikal udstryg, og fuldstændigt fjernet brystcarcinoma in situ.
12. Historie med levende vaccineadministration inden for de sidste 4 uger.

13. Har modtaget en af følgende behandlinger:

    • Forebyggende terapi med korttidsvirkende orale antiretrovirale midler inden for 7 dage før første administration, eller forebyggende terapi med langtidsvirkende antiretrovirale midler inden for 2 år før første administration;
    • Plasmaudskiftning, plasmapherese eller hemodialyse inden for 14 dage før screening;
    • Ethvert andet klinisk forsøgsmedicin inden for 4 uger før screening. Dog, hvis forsøgsbehandlingen var ineffektiv eller sygdommen progressede, og mindst 3 halveringstider var gået før screening, er inddragelse tilladt;
    • Historie med knoglemarvstransplantation, genterapi, adoptiv celleterapi, eller enhver type CAR-T celleterapi;
    • Tidligere modtaget ethvert mRNA-LNP produkt eller andre LNP-baserede lægemidler.
14. Ikke i stand til at gennemføre udvaskning af tidligere behandlingsmedicin som krævet inden for 4 uger før første administration, eller ikke i stand til at opretholde stabile doser af samtidig medicin for autoimmune sygdomme.
15. Gravide eller ammende kvinder.
16. Allergisk over for støttemedicin krævet for håndtering af CAR-T celleterapi toksiciteter (f.eks. tocilizumab).
17. Andre situationer, hvor undersøgeren vurderer, at forsøgsdeltageren har dårlig compliance eller er uvillig eller ude af stand til at overholde forsøgsprotokollen.