Клиническое исследование EVM18001 в лечении рефрактерных аутоиммунных заболеваний

Критерии включения:

1. Добровольно подписать Информированное согласие (ИС), которое должно быть подписано участником или его законным представителем.
2. На момент подписания ИС возраст должен составлять от 18 до 70 лет (включительно), независимо от пола.
3. При скрининге периферические В-клетки крови должны быть CD19-положительными, а Т-клетки должны экспрессировать CD7.

4. Подтвержденные аутоиммунные заболевания на основе признанных диагностических критериев, включая:

   • СКВ: Диагностированная СКВ в соответствии с критериями Международной клинической коллаборации по системной красной волчанке (SLICC) 2012 года или критериями Европейской антиревматической лиги (EULAR)/Американской коллегии ревматологов (ACR) 2019 года;
   • МГ: Диагностированный МГ в соответствии с клинической классификацией Фонда борьбы с миастенией Америки (MGFA);
   • ССД: Диагностированный ССД в соответствии с классификационными критериями ACR/EULAR 2013 года.

5. Анамнез аутоиммунного заболевания не менее 6 месяцев до скрининга и соответствие любому из следующих критериев. Определения активной рефрактерной СКВ, активного рефрактерного ССД и активной рефрактерной МГ следующие:

   • Определение активной рефрактерной СКВ: оценка по SLEDAI-2000 ≥6; и активность заболевания или рецидив сохраняются после не менее 3 месяцев стандартной терапии (глюкокортикоиды в сочетании с не менее чем 2 иммуносупрессантами или не менее чем 1 иммуносупрессантом и 1 таргетной терапией).
   • Определение активного рефрактерного ССД: Пациенты, соответствующие классификационным критериям ACR/EULAR 2013 года для ССД, у которых все еще наблюдается активность заболевания или прогрессирование после не менее 6 месяцев стандартной терапии (включая стероиды, иммуносупрессанты, вазодилататоры или антифибротические препараты). Конкретные критерии включают, но не ограничиваются: увеличение mRSS на ≥5 баллов или ≥25% от исходного уровня; абсолютное значение снижения прогнозируемого ФЖЕЛ% ≥5%; абсолютное значение снижения DLCO%, скорректированного по гемоглобину, ≥10%; новые или ухудшающиеся цифровые язвы после ≥3 месяцев терапии вазодилататорами; стойкое или рецидивирующее поражение органов, требующее усиления лечения.
   • Определение активной рефрактерной МГ: Относится к пациентам с генерализованной МГ, соответствующим диагностическим критериям MGFA, с продолжающейся активностью заболевания (MGFA II-IV, QMG ≥12 или MG-ADL ≥6), и включает по крайней мере одно из следующего: плохой контроль после не менее 12 месяцев стандартной терапии (включая не менее 2 иммуносупрессантов); необходимость ≥2 внутривенных введений иммуноглобулина (ВВИГ) или процедур плазмафереза за последние 12 месяцев для контроля симптомов; рецидив при приеме преднизона ≥20 мг/сут или снижении до <10 мг/сут; стойкая или рецидивирующая активность заболевания.

6. Пациенты должны соответствовать следующим условиям по сопутствующей медикаментозной терапии:

   1. Кортикостероиды должны применяться более 6 недель до скрининга и в стабильной дозе ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента в течение не менее 14 дней до введения EVM18001. Допускается одновременное лечение топическими или ингаляционными кортикостероидами (или другими иммуномодуляторами);
   2. Продолжение применения во время лечения допускается, если противомалярийные препараты (например, гидроксихлорохин, хлорохин и т.д.) начаты ≥ 12 недель до скрининга и поддерживаются в стабильной дозе ≥ 8 недель (максимальная предельная доза: гидроксихлорохин, 400 мг/сут; хлорохин, 500 мг/сут).

7. Обследование при скрининге соответствует любому из следующих критериев:

   • СКВ: положительный анализ крови на АНА и/или положительный на анти-дсДНК, анти-Смит антитела;
   • МГ: Положительная серология на анти-АХР антитела или антитела к мышечно-специфической тирозинкиназному рецептору (MuSK).
8. Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев.

9. Резерв костного мозга и функция органов в норме:

   • Функция костного мозга: определяется как абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1.0×10⁹/л, абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥0.5×10⁹/л, гемоглобин (Hb) ≥80 г/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥50×10⁹/л. Переливания крови и факторы роста не должны использоваться для соответствия этим требованиям в течение 7 дней до скрининга для определения соответствия критериям.
   • Функция свертывания крови: определяется как международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5× верхней границы нормы (ВГН).
   • Сердечная функция: определяется как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45% по оценке эхокардиографии (ЭхоКГ).
   • Легочная функция: определяется как Общая терминология критериев нежелательных явлений (CTCAE) степень одышки ≤1 и насыщение кислородом (SpO₂) ≥ 92% (пульсоксиметрия) на комнатном воздухе.
   • Печеночная функция: определяется как аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2.5× ВГН, общий билирубин < 2.0 мг/дл (общий билирубин у участников исследования с синдромом Жильбера <3.0 мг/дл).
   • Почечная функция: определяется как рассчитанный клиренс креатинина (Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин без помощи гидратации.

10. Участницы исследования детородного возраста:

    • Отрицательный тест на сывороточный β-хорионический гонадотропин (β-ХГЧ) при скрининге;
    • Согласие использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего участия в исследовании и в течение 12 месяцев после последней инфузии EVM18001.
11. Участник исследования мужского пола, партнерша которого детородного возраста, соглашается использовать высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 12 месяцев после последней инфузии EVM18001.

Критерии исключения:

1. Сопутствующие аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения.

2. Аутоиммунное заболевание соответствует следующим критериям:

   • СКВ: пациенты с почечным кризом;
   • МГ: клиническая классификация MGFA тип V или испытывающие миастенический криз;
   • ССД: с вовлечением легких и наличием тяжелой ИЗЛ и тяжелой ЛАГ, или пациенты со склеродермическим почечным кризом.

3. Наличие любого из следующих состояний:

   • Положительный на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg)/core антитело (HBcAb)/e-антитело (HBeAb)/e антиген (HBeAg);
   • Положительный на антитела к вирусу гепатита C (HCV);
   • Положительный на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);
   • Положительный ДНК ЦМВ или выше верхнего предела обнаружения;
   • Положительный на антиген или антитела сифилиса.
4. Наличие других неконтролируемых активных инфекций при скрининге.
5. Клиренс креатинина <50 мл/мин.
6. Расчетная скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1.73м² (рассчитанная с использованием уравнения MDRD по креатинину от Коллаборации по эпидемиологии хронической болезни почек; или сывороточный креатинин >2.0 мг/дл).
7. Анамнез трансплантации основных органов (таких как сердце, легкие, печень, почки) или трансплантации костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток.
8. Анамнез в течение 6 месяцев до скрининга любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний: сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, неконтролируемая или симптомная предсердная аритмия, любая желудочковая аритмия или другое клинически значимое заболевание сердца.
9. Анамнез кровотечения ≥2 степени в течение 4 недель до скрининга, или требующий длительной непрерывной антикоагулянтной терапии (такой как варфарин, низкомолекулярный гепарин или ингибиторы фактора Xa и т.д.).
10. Анамнез в течение последних 24 недель/6 месяцев тяжелого активного заболевания или патологии центральной нервной системы, включая, но не ограничиваясь: цереброваскулярный инсульт, аневризма, эпилепсия, судороги/припадки, афазия, инсульт, тяжелая травма мозга, деменция, болезнь Паркинсона, заболевание мозжечка, органический мозговой синдром или психические расстройства. Стабильные пациенты будут оценены исследователем на соответствие критериям.
11. Диагностированные злокачественные опухоли в течение последних 5 лет. Исключаются: немеланомный рак кожи, леченный радикальной терапией, локализованный рак предстательной железы, биопсией подтвержденная карцинома in situ шейки матки или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения, обнаруженные при мазке из шейки матки, и полностью удаленная карцинома in situ молочной железы.
12. Анамнез введения живой вакцины в течение последних 4 недель.

13. Получали любое из следующих видов лечения:

    • Профилактическая терапия короткодействующими пероральными антиретровирусными препаратами в течение 7 дней до первого введения, или профилактическая терапия длительнодействующими антиретровирусными препаратами в течение 2 лет до первого введения;
    • Плазмообмен, плазмаферез или гемодиализ в течение 14 дней до скрининга;
    • Любой другой исследуемый препарат клинического исследования в течение 4 недель до скрининга. Однако, если исследуемое лечение было неэффективным или заболевание прогрессировало, и прошло не менее 3 периодов полувыведения до скрининга, включение допускается;
    • Анамнез трансплантации костного мозга, генной терапии, адаптивной клеточной терапии или любого типа CAR-T клеточной терапии;
    • Ранее получали любой продукт mRNA-LNP или другие препараты на основе LNP.
14. Неспособность завершить отмывку предыдущих препаратов лечения, как требуется, в течение 4 недель до первого введения, или неспособность поддерживать стабильные дозы сопутствующих препаратов для аутоиммунных заболеваний.
15. Беременные или кормящие женщины.
16. Аллергия на поддерживающие препараты, необходимые для управления токсичностью CAR-T клеточной терапии (например, тоцилизумаб).
17. Другие ситуации, когда исследователь считает, что участник исследования имеет плохую приверженность или не желает или не способен соблюдать протокол исследования.