Klinisk studie av EVM18001 vid behandling av refraktära autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underteckna det informerade samtycket (ICF), som måste undertecknas av deltagaren eller deras lagliga förmyndare.
2. Vid tidpunkten för undertecknandet av ICF måste åldern vara mellan 18 och 70 år (inklusive), oavsett kön.
3. Vid screening måste perifera blod B-celler vara CD19-positiva, och T-celler måste uttrycka CD7.

4. Bekräftade autoimmuna sjukdomar baserade på erkända diagnostiska kriterier, inklusive:

   • SLE: Diagnostiserad med SLE enligt 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) eller 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR-kriterier;
   • MG: Diagnostiserad med MG enligt Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinisk klassificering;
   • SSc: Diagnostiserad med SSc enligt 2013 ACR/EULAR klassificeringskriterier.

5. Historik av autoimmun sjukdom i minst 6 månader före screening och uppfyller något av följande kriterier. Definitioner av aktiv refraktär SLE, aktiv refraktär SSc och aktiv refraktär MG är följande:

   • Definition av aktiv refraktär SLE: SLEDAI-2000 poäng ≥6; och sjukdomsaktivitet eller återfall kvarstår efter minst 3 månaders standardbehandling (glukokortikoider kombinerat med minst 2 immunosuppressiva läkemedel, eller minst 1 immunosuppressivt läkemedel och 1 målinriktad behandling).
   • Definition av aktiv refraktär SSc: Patienter som uppfyller 2013 ACR/EULAR klassificeringskriterier för SSc som fortfarande visar sjukdomsaktivitet eller progression efter minst 6 månaders standardbehandling (inklusive steroider, immunosuppressiva läkemedel, vaskulära dilatorer eller antifibrotiska medel). Specifika kriterier inkluderar men är inte begränsade till: mRSS ökning ≥5 poäng eller ≥25% från baslinjen; absolut värde av predikterad FVC% minskning ≥5%; DLCO% korrigerad för hemoglobin absolut värde minskning ≥10%; nya eller förvärrade digitala ulcer efter ≥3 månaders vaskulär dilatorbehandling; ihållande eller återkommande organinvolvering som kräver intensifierad behandling.
   • Definition av aktiv refraktär MG: Avser generaliserade MG-patienter som uppfyller MGFA diagnostiska kriterier med pågående sjukdomsaktivitet (MGFA II-IV, QMG ≥12, eller MG-ADL ≥6), och inkluderar minst ett av följande: dålig kontroll efter minst 12 månaders standardbehandling (inklusive minst 2 immunosuppressiva läkemedel); behov av ≥2 intravenösa immunoglobulin (IVIG) eller plasmautbytesbehandlingar under de senaste 12 månaderna för att kontrollera symptom; återfall med prednison ≥20 mg/dag eller reduktion till <10 mg/dag; ihållande eller återkommande sjukdomsaktivitet.

6. Patienter måste uppfylla följande villkor för samtidig medicinering:

   1. Kortikosteroider måste ha använts i mer än 6 veckor före screening och i en stabil dos av ≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande i minst 14 dagar före administration av EVM18001. Samtidig behandling med topikala eller inhalerade kortikosteroider (eller andra immunmodulatorer) är tillåten;
   2. Fortsatt användning under behandling är tillåten om antimalariala läkemedel (t.ex. hydroxiklorokin, klorokin, etc.) påbörjats ≥ 12 veckor före screening och bibehållits i en stabil dos i ≥ 8 veckor (maximal dosgräns: hydroxiklorokin, 400 mg/dag; klorokin, 500 mg/dag).

7. Undersökning vid screening uppfyller något av följande kriterier:

   • SLE: positiv för blod ANA, och/eller positiv för anti-dsDNA, anti-Smith antikroppar;
   • MG: Positiv serologi för anti-AChR antikroppar eller anti-muskelspecifika tyrosinkinasreceptor (MuSK) antikroppar.
8. Livslängd större än 6 månader.

9. Benmärgsreserv och organfunktion är normala:

   • Benmärgsfunktion: definierat som absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0×10⁹/L, absolut lymfocytantal (ALC) ≥0,5×10⁹/L, hemoglobin (Hb) ≥80g/L, trombocytantal (PLT) ≥50×10⁹/L. Blodtransfusioner och tillväxtfaktorer får inte ha använts för att uppfylla dessa krav inom 7 dagar före screening för behörighet.
   • Koagulationsfunktion: definierat som internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5× övre normalgräns (ULN).
   • Hjärtfunktion: definierat som vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 45% som bedöms av ekokardiografi (ECHO).
   • Lungfunktion: definierat som Common Terminology Criteria för biverkningar (CTCAE) Grad 1 dyspné och syremättnad (SpO₂) ≥ 92% (pulsoximetri) på rumsluft.
   • Leverfunktion: definierat som alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5× ULN, totalt bilirubin < 2,0 mg/dL (totalt bilirubin för Gilbert syndrom försöksdeltagare <3,0 mg/dL).
   • Njurfunktion: definierat som beräknad kreatininclearance (Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min utan hydreringsassistans.

10. Kvinnliga försöksdeltagare med barnafödande förmåga:

    • Negativt serum β human koriongonadotropin (β-hCG) test vid screening;
    • Samtycker till att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studiedeltagandet och i 12 månader efter EVM18001 sista infusion.
11. Manlig försöksdeltagare vars partner har barnafödande förmåga som samtycker till att använda en mycket effektiv preventivmetod under studien och 12 månader efter sista infusionen av EVM18001.

Exklusionskriterier:

1. Samtidiga autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling.

2. Den autoimmuna sjukdomen uppfyller följande kriterier:

   • SLE: patienter med njurkris;
   • MG: MGFA klinisk klassificering typ V eller som upplever myasthenisk kris;
   • SSc: involverar lungor och existerar svår ILD och svår PAH, eller patienter med sklerodermi njurkris.

3. Något av följande tillstånd existerar:

   • Positiv för hepatit B ytantigen (HBsAg)/kärnantikropp (HBcAb)/e-antikropp (HBeAb)/e antigen (HBeAg);
   • Positiv för hepatit C virus (HCV) antikropp;
   • Positiv för humant immunbristvirus (HIV) antikropp;
   • Positiv CMV DNA eller över övre detektionsgränsen;
   • Positiv för syfilis antigen eller antikropp.
4. Andra okontrollerade aktiva infektioner existerar vid screening.
5. Kreatininclearance <50 mL/min.
6. Uppskattad glomerulär filtreringshastighet <45 mL/min/1,73m² (beräknad med MDRD kreatininekvationen från Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; eller serumkreatinin >2,0 mg/dL).
7. Historik av större organtransplantation (såsom hjärta, lunga, lever, njure) eller benmärg/hematopoietisk stamcellstransplantation.
8. Historik inom 6 månader före screening av någon av följande kardiovaskulära sjukdomar: NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, hjärtinfarkt, instabil angina, okontrollerad eller symtomatisk förmaksarytmi, någon ventrikulär arytmi, eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
9. Historik av ≥grad 2 blödning inom 4 veckor före screening, eller som kräver långvarig kontinuerlig antikoagulantterapi (såsom warfarin, lågmolekylär heparin, eller faktor Xa-hämmare, etc.).
10. Historik inom de senaste 24 veckor/6 månader av svår aktiv central nervsystems sjukdom eller patologi, inklusive men inte begränsat till: cerebrovaskulär olycka, aneurysm, epilepsi, konvulsioner/anfall, afasi, stroke, svår hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organisk hjärnsyndrom, eller psykiatriska störningar. Stabila patienter kommer att bedömas av undersökaren för behörighet.
11. Diagnostiserad med maligna tumörer inom de senaste 5 åren. Följande är uteslutna: icke-melanom hudcancer behandlad med radikal terapi, lokaliserad prostatacancer, biopsibekräftad cervikal carcinoma in situ eller skivepiteliala lesioner detekterade av cervikal utstryk, och helt resecterad bröstcarcinoma in situ.
12. Historik av levande vaccinadministration inom de senaste 4 veckorna.

13. Har fått någon av följande behandlingar:

    • Profylaktisk terapi med kortverkande oral antiretroviral läkemedel inom 7 dagar före första administration, eller profylaktisk terapi med långverkande antiretroviral läkemedel inom 2 år före första administration;
    • Plasmautbyte, plasmapheres, eller hemodialys inom 14 dagar före screening;
    • Något annat kliniskt studieläkemedel inom 4 veckor före screening. Emellertid, om studiebehandlingen var ineffektiv eller sjukdomen progresserade, och minst 3 halveringstider hade passerat före screening, är inkludering tillåten;
    • Historik av benmärgstransplantation, genterapi, adoptiv cellterapi, eller någon typ av CAR-T cellterapi;
    • Tidigare fått något mRNA-LNP produkt eller andra LNP-baserade läkemedel.
14. Oförmögen att slutföra uttvättning av tidigare behandlingsläkemedel som krävs inom 4 veckor före första administration, eller oförmögen att bibehålla stabila doser av samtidiga läkemedel för autoimmuna sjukdomar.
15. Gravida eller ammande kvinnor.
16. Allergisk mot stödjande läkemedel som krävs för hantering av CAR-T cellterapi toxiciteter (t.ex. tocilizumab).
17. Andra situationer där undersökaren bedömer att försöksdeltagaren har dålig följsamhet eller är ovillig eller oförmögen att följa studieprotokollet.