Studio Clinico di EVM18001 nel Trattamento delle Malattie Autoimmuni Refrattarie

Criteri di inclusione:

1. Firmare volontariamente il Modulo di Consenso Informato (ICF), che deve essere firmato dal partecipante o dal suo tutore legale.
2. Al momento della firma dell'ICF, l'età deve essere compresa tra 18 e 70 anni (inclusi), indipendentemente dal genere.
3. Allo screening, i linfociti B del sangue periferico devono essere positivi per CD19 e i linfociti T devono esprimere CD7.

4. Malattie autoimmuni confermate in base a criteri diagnostici riconosciuti, tra cui:

   • LES: Diagnosi di LES secondo i criteri SLICC 2012 (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) o EULAR/ACR 2019 (European League Against Rheumatism);
   • MG: Diagnosi di MG secondo la classificazione clinica della Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);
   • SSc: Diagnosi di SSc secondo i criteri di classificazione ACR/EULAR 2013.

5. Storia di malattia autoimmune per almeno 6 mesi prima dello screening e soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri. Le definizioni di LES refrattario attivo, SSc refrattaria attiva e MG refrattaria attiva sono le seguenti:

   • Definizione di LES refrattario attivo: punteggio SLEDAI-2000 ≥6; e persistenza dell'attività di malattia o recidiva dopo almeno 3 mesi di terapia standard (glucocorticoidi combinati con almeno 2 immunosoppressori, o almeno 1 immunosoppressore e 1 terapia mirata).
   • Definizione di SSc refrattaria attiva: Pazienti che soddisfano i criteri di classificazione ACR/EULAR 2013 per SSc che mostrano ancora attività di malattia o progressione dopo almeno 6 mesi di terapia standard (inclusi steroidi, immunosoppressori, vasodilatatori o agenti antifibrotici). Criteri specifici includono ma non sono limitati a: aumento mRSS ≥5 punti o ≥25% dal basale; diminuzione del valore assoluto della FVC% prevista ≥5%; diminuzione del valore assoluto della DLCO% corretta per l'emoglobina ≥10%; nuove o peggioranti ulcere digitali dopo ≥3 mesi di terapia vasodilatatrice; coinvolgimento d'organo persistente o ricorrente che richiede trattamento intensificato.
   • Definizione di MG refrattaria attiva: Si riferisce a pazienti con MG generalizzata che soddisfano i criteri diagnostici MGFA con attività di malattia in corso (MGFA II-IV, QMG ≥12, o MG-ADL ≥6), e include almeno uno dei seguenti: scarso controllo dopo almeno 12 mesi di terapia standard (inclusi almeno 2 immunosoppressori); necessità di ≥2 trattamenti con immunoglobuline endovenose (IVIG) o plasmaferesi negli ultimi 12 mesi per controllare i sintomi; recidiva con prednisone ≥20 mg/giorno o riduzione a <10 mg/giorno; attività di malattia persistente o ricorrente.

6. I pazienti devono soddisfare le seguenti condizioni per i farmaci concomitanti:

   1. I corticosteroidi devono essere stati utilizzati per più di 6 settimane prima dello screening e a una dose stabile di ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 14 giorni prima della somministrazione di EVM18001. È consentito il trattamento concomitante con corticosteroidi topici o inalatori (o altri immunomodulatori);
   2. È consentito il continuo uso durante il trattamento se i farmaci antimalarici (es. idrossiclorochina, clorochina, ecc.) sono stati iniziati ≥12 settimane prima dello screening e mantenuti a una dose stabile per ≥8 settimane (limite di dose massima: idrossiclorochina, 400 mg/giorno; clorochina, 500 mg/giorno).

7. Esami allo screening soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   • LES: positivo per ANA nel sangue, e/o positivo per anti-dsDNA, anticorpi anti-Smith;
   • MG: Sierologia positiva per anticorpi anti-AChR o anticorpi anti-recettore tirosin-chinasico muscolo-specifico (MuSK).
8. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi.

9. Riserva midollare e funzione d'organo sono normali:

   • Funzione midollare: definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0×10^9/L, conta assoluta dei linfociti (ALC) ≥0,5×10^9/L, emoglobina (Hb) ≥80 g/L, conta piastrinica (PLT) ≥50×10^9/L. Non devono essere utilizzate trasfusioni di sangue e fattori di crescita per soddisfare questi requisiti entro 7 giorni prima dello screening per l'idoneità.
   • Funzione coagulativa: definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤1,5× limite superiore del normale (ULN).
   • Funzione cardiaca: definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥45% valutata con ecocardiografia (ECHO).
   • Funzione polmonare: definita come dispnea di grado ≤1 secondo la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) e saturazione di ossigeno (SpO2) ≥92% (pulsossimetria) in aria ambiente.
   • Funzione epatica: definita come alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5× ULN, bilirubina totale <2,0 mg/dL (bilirubina totale dei partecipanti con sindrome di Gilbert <3,0 mg/dL).
   • Funzione renale: definita come clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min senza assistenza di idratazione.

10. Partecipanti di sesso femminile in età fertile:

    • Test sierologico negativo per la gonadotropina corionica umana β (β-hCG) allo screening;
    • Acconsentono a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 12 mesi dopo l'ultima infusione di EVM18001.
11. Partecipante di sesso maschile il cui partner è in età fertile che acconsente a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e 12 mesi dopo l'ultima infusione di EVM18001.

Criteri di esclusione:

1. Malattie autoimmuni concomitanti che richiedono trattamento sistemico.

2. La malattia autoimmune soddisfa i seguenti criteri:

   • LES: pazienti con crisi renale;
   • MG: Classificazione clinica MGFA tipo V o in crisi miastenica;
   • SSc: coinvolgimento polmonare con presenza di ILD grave e PAH grave, o pazienti con crisi renale sclerodermica.

3. Esiste una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   • Positivo per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)/anticorpo core (HBcAb)/anticorpo e (HBeAb)/antigene e (HBeAg);
   • Positivo per anticorpo del virus dell'epatite C (HCV);
   • Positivo per anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
   • DNA CMV positivo o superiore al limite di rilevamento superiore;
   • Positivo per antigene o anticorpo della sifilide.
4. Altre infezioni attive non controllate presenti allo screening.
5. Clearance della creatinina <50 mL/min.
6. Tasso di filtrazione glomerulare stimato <45 mL/min/1,73 m² (calcolato utilizzando l'equazione della creatinina MDRD dalla Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; o creatinina sierica >2,0 mg/dL.
7. Storia di trapianto di organo maggiore (come cuore, polmone, fegato, rene) o trapianto di midollo osseo/cellule staminali ematopoietiche.
8. Storia entro 6 mesi prima dello screening di una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari: scompenso cardiaco NYHA classe III o IV, infarto miocardico, angina instabile, aritmia atriale non controllata o sintomatica, qualsiasi aritmia ventricolare, o altra cardiopatia clinicamente significativa.
9. Storia di sanguinamento di grado ≥2 entro 4 settimane prima dello screening, o che richiede terapia anticoagulante continua a lungo termine (come warfarin, eparina a basso peso molecolare o inibitori del fattore Xa, ecc.).
10. Storia entro le ultime 24 settimane/6 mesi di malattia o patologia del sistema nervoso centrale attiva grave, inclusi ma non limitati a: ictus cerebrale, aneurisma, epilessia, convulsioni/crisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o disturbi psichiatrici. I pazienti stabili saranno valutati dallo sperimentatore per l'idoneità.
11. Diagnosi di tumori maligni negli ultimi 5 anni. Sono esclusi: carcinoma cutaneo non melanoma trattato con terapia radicale, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma in situ della cervice confermato da biopsia o lesioni intraepiteliali squamose rilevate da striscio cervicale, e carcinoma mammario in situ completamente asportato.
12. Storia di somministrazione di vaccino vivo entro le ultime 4 settimane.

13. Hanno ricevuto uno qualsiasi dei seguenti trattamenti:

    • Terapia preventiva con farmaci antiretrovirali orali a breve durata d'azione entro 7 giorni prima della prima somministrazione, o terapia preventiva con farmaci antiretrovirali a lunga durata d'azione entro 2 anni prima della prima somministrazione;
    • Plasmaferesi, plasmaferesi o emodialisi entro 14 giorni prima dello screening;
    • Qualsiasi altro farmaco di studio clinico entro 4 settimane prima dello screening. Tuttavia, se il trattamento di studio è stato inefficace o la malattia è progredita, e sono passate almeno 3 emivite prima dello screening, l'arruolamento è consentito;
    • Storia di trapianto di midollo osseo, terapia genica, terapia cellulare adottiva o qualsiasi tipo di terapia con cellule CAR-T;
    • Precedentemente ricevuto qualsiasi prodotto mRNA-LNP o altri farmaci basati su LNP.
14. Incapacità di completare il washout dei farmaci del trattamento precedente come richiesto entro 4 settimane prima della prima somministrazione, o incapacità di mantenere dosi stabili dei farmaci concomitanti per malattie autoimmuni.
15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Allergici ai farmaci di supporto necessari per gestire le tossicità della terapia con cellule CAR-T (es. tocilizumab).
17. Altre situazioni in cui lo sperimentatore giudica che il partecipante allo studio abbia scarsa compliance o non sia disposto o in grado di aderire al protocollo di studio.