BRAF野生型未分化甲状腺癌におけるザンザリンチニブとセミプリマブ併用療法の多施設共同単群第2相試験：ZEPHYR試験

選定基準：

• インフォームドコンセントに署名する日に少なくとも18歳以上の男性／女性参加者
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0から2であること。ECOGの評価は、割り当て／ランダム化の日から7日前以内に実施すること。
• 未分化甲状腺癌の臨床所見を支持する病理学的所見があること。診断には、未分化甲状腺癌、未分化癌、扁平上皮癌に関連する用語と一致する、または示唆するもの、紡錘形、巨細胞、または上皮性の特徴を有する癌、多形性を伴う低分化癌、腫瘍細胞が存在する広範な壊死を含む。
• 非切除可能な局所進行疾患（ステージIVB）または転移性疾患（ステージIVC）を有すると判断された患者。手術または外部照射療法を受けることを希望しない患者も対象となる。
• BRAF野生型未分化甲状腺癌の患者は本研究の対象となる。FDA承認薬のダブラフェニブ／トラメチニブを受けることができないBRAFV600E変異を有する患者も、これが文書化されている限り対象となる。
• 臨床的に禁忌でない限り、事前に頸部照射を受けていない活動性頸部疾患を有するすべての患者は、研究薬開始の1か月前以内に頸部への緩和線量外部照射療法（14Gyが望ましいが、7～30Gyも可）の対象となる。緩和頸部外部照射療法の対象でありながら照射を受けないすべての患者は、研究適格性について主任研究者と協議する必要がある。不安定な気道を有する患者では、登録前に気道を安定化するための介入を実施しなければならない。
• 患者は、研究治療初回投与の14日前以内に以下の全ての検査基準を満たすことにより、十分な臓器機能および骨髄機能を有していること：
• 好中球絶対数（ANC）≥1500/mm3（≥1.5 GI/L）、スクリーニング検査サンプル採取の2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子の支持なし。
• 血小板数≥100,000/mm3（≥100 GI/L）、スクリーニング検査サンプル採取の2週間以内に輸血なし。
• ヘモグロビン≥9 g/dL（≥90 g/L）、スクリーニング検査サンプル採取の2週間前以内に輸血なし。
• 国際標準化比（INR）≤1.5、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.2×正常上限（ULN）。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アルカリホスファターゼ（ALP）≤3×ULN。文書化された骨転移を有する被験者ではALP≤5×ULN。同時性肝転移を有する被験者では、AST/ALT≤5×ULN。
• 総ビリルビン≤1.5×ULN（ギルバート症候群の被験者では≤3×ULN）。
• 血清クレアチニン≤1.5×ULN、またはCockcroft-Gault式による計算クレアチニンクリアランス≥40 mL/min（≥0.67 mL/sec）。尿中蛋白/クレアチニン比（UPCR）≤1 mg/mg（≤113.2 mg/mmol）クレアチニン。
• プロトコル要件を理解し遵守可能であり、インフォームドコンセント文書に署名済みであること。
• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染の証拠を有する患者では、適応があれば抑制療法下でHBVウイルス量が検出限界以下であること。
• 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬剤による治療歴を有する患者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床的リスク評価を受けるべきである。本試験の適格性を得るためには、患者はクラスII未満であるべき。
• 性的に活発な生殖可能な被験者とそのパートナーは、研究期間中、ザンザリンチニブ最終投与後186日間またはセミプリマブ最終投与後4か月のいずれか遅い方まで、有効性の高い避妊法（付録Aで定義）を使用することに同意すること。加えて、男性は精子提供をせず、女性は同じ期間中、生殖目的での卵子（卵、卵母細胞）提供をしないことに同意すること。
• 妊娠可能な女性（WOCBP）は、スクリーニング時に妊娠していないこと。女性被験者は、以下の基準のいずれかを満たさない限り、妊娠可能とみなされる：
• 閉経後、すなわち45歳以上の女性で、他の生物学的または生理学的原因がない状態で、12か月以上連続して月経がないこと。加えて、55歳未満の女性は、閉経を確認するため血清卵胞刺激ホルモン[FSH]値>40 mIU/mLを有すること。
• 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の病歴。
• 卵巣不全（閉経範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール値、骨盤全体照射療法を受けた者）。
• 両側卵管結紮術または他の外科的不妊手術の病歴。

除外基準：

• ザンザリンチニブまたは他のマルチキナーゼ阻害剤（例：レンバチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ）による事前治療。
• セミプリマブまたは他の免疫チェックポイント阻害剤または免疫療法（例：抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1、BiTE）による事前治療。
• 研究治療初回投与の2週間または5半減期のいずれか長い方以内に、あらゆる種類の低分子キナーゼ阻害剤（研究用キナーゼ阻害剤を含む）の投与。
• 研究治療初回投与の4週間以内に、あらゆる種類の細胞毒性薬剤、生物学的製剤、または他の全身的抗がん療法（研究用を含む）の投与。
• 完全に解決していない事前放射線療法からの臨床的に関連する持続性合併症を有する被験者（例：放射線性食道炎または他の内臓炎症）。
• 既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患、ただし放射線療法および/または手術（放射線外科を含む）により適切に治療され、研究治療初回投与の少なくとも4週間前から安定している場合を除く。注：適格な被験者は、登録時に神経学的に無症状で、コルチコステロイド治療を受けていないこと。注：硬膜または脳実質への明らかな浸潤の確定的証拠がない頭蓋底病変は許容される。
• 経口抗凝固薬（例：ワルファリン、直接トロンビン阻害薬）および血小板阻害薬（例：クロピドグレル）による併用抗凝固療法、以下を除く：
• 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用（地域の適用可能なガイドラインに従い）および低用量低分子ヘパリン（LMWH）。
• 既知の脳転移がなく、抗凝固療法レジメンからの臨床的に有意な出血性合併症なしに、研究治療初回投与の少なくとも1週間前から安定した用量の抗凝固薬を服用している被験者における、治療用量のLMWHまたは直接第Xa因子阻害薬リバーロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固療法。注：被験者は、研究治療初回投与の3日または5半減期のいずれか長い方以内に経口抗凝固薬（例：ワルファリン、直接トロンビン阻害薬）を中止していなければならない。
• 研究治療初回投与の2週間以内に、研究中の疾患を治療するためのあらゆる補完医療（例：ハーブサプリメントまたは漢方薬）。
• 補正されていない電解質異常、ただし経口カルシウムおよびカルシトリオールが滴定中であるカルシウムを除く。
• 検査室の正常基準範囲外の遊離サイロキシン（FT4）。FT4異常を有する無症候性被験者は、主任研究者の承認後に適格となる可能性がある。
• 尿中蛋白定性試験で2+以上の蛋白尿を有する被験者、ただし24時間尿定量評価で尿蛋白が<1 g/24時間であることを示す場合を除く。
• 被験者が、以下を含むがこれに限らない、管理されていない、重要な併発疾患または最近の疾患を有する：
• 不安定または悪化する心血管障害：
• うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス3または4、クラス2以上、不安定狭心症、新規発症狭心症、重篤な不整脈（例：心室粗動、心室細動、Torsades de pointes）。
• 最適な降圧治療にもかかわらず持続的血圧（BP）>140 mmHg収縮期または>90 mmHg拡張期と定義される管理不良高血圧。
• 研究治療初回投与の12か月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞、または他の臨床的に有意な動脈血栓性および/または虚血性イベント。
• 研究治療初回投与の3か月以内の肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）、または事前の臨床的に有意な静脈イベント。注：6か月以内のDVTの診断を有する被験者は、無症候性でスクリーニング時に安定しており、抗凝固療法レジメンからの臨床的に有意な出血性合併症なしに、研究治療初回投与の少なくとも1週間前から安定した用量の抗凝固薬を服用している場合に許容される。

注：事前の抗凝固療法を必要としない被験者は適格となる可能性があるが、主任研究者により協議および承認されなければならない。

• 心筋炎の既往歴。
• 穿孔または瘻孔形成のリスクが高い胃腸（GI）障害を含む：
• 外部臓器からGI管を浸潤する腫瘍
• 活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症状性胆管炎または虫垂炎、または急性膵炎
• 研究治療初回投与の6か月以内の腸管、胃幽門、膵管または胆管の急性閉塞、ただし閉塞の原因が確実に管理され、被験者が無症候性である場合を除く
• 研究治療初回投与の6か月以内の腹部瘻孔、胃腸穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。注：腹腔内膿瘍の完全な治癒は、研究治療初回投与前に確認されなければならない。
• 既知の胃または食道静脈瘤
• 過去4週間にドレナージを必要とする腹水、胸水、または心嚢液
• 研究治療初回投与の12週間以内の臨床的に有意な血尿、吐血、または>0.5ティースプーン（2.5 ml）の赤色血液の喀血、または他の有意な出血の病歴（例：肺出血）。気管または食道浸潤が疑われる患者は、主任研究者との協議後に症例ごとに含めることができる。ザンザリンチニブ療法後の腫瘍縮小/壊死に伴う重篤な出血および気管食道瘻の潜在的なリスクのため、主要血管（例：頸動脈）への腫瘍浸潤/浸潤の程度を考慮すべき。
• 症状を伴う空洞性肺病変または気管内病変（無症候性または照射済み病変は可）
• 下大静脈、肺動脈、または大動脈を含むがこれに限らない主要血管を浸潤する病変。注：血管内腫瘍進展（例：腎静脈または下大静脈の腫瘍血栓）を有する被験者は、主任研究者の承認後に適格となる可能性がある。
• 安全な研究参加を妨げる他の臨床的に有意な障害。
• 全身的治療を必要とする活動性感染症。注：予防的抗微生物治療（抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬）は許容される。
• 重篤な非治癒性創傷/潰瘍/骨折。注：非治癒性創傷または潰瘍は、腫瘍関連皮膚病変によるものであれば許容される。
• 吸収不良症候群。
• 薬理学的に補正されていない、症状性甲状腺機能低下症。
• 中等度から重度の肝機能障害（Child-Pugh BまたはC）。
• 血液透析または腹膜透析の必要性。
• 固形臓器または同種幹細胞移植の病歴。
• 管理されていないHIV、B型肝炎またはC型肝炎感染、免疫不全症の診断、および/または結核（活動性または潜在性）。
• 既知の管理されたHIV感染（HIV RNA PCRで検出不能なウイルス量）およびCD4数が350以上（自然発生的または安定した抗ウイルスレジメン下）の参加者は対象となる。

これらの参加者については、地域の基準に従ってモニタリングが実施される。

• HBsAg陽性で管理された感染症（血清HBV DNA PCRが検出限界以下であり、B型肝炎に対する抗ウイルス療法を受けている）を有する参加者は対象となる。管理された感染症を有する参加者は、HBV DNAの定期的モニタリングを受ける必要がある。参加者は、研究薬最終投与後少なくとも6か月間抗ウイルス療法を継続しなければならない。
• HBsAg陰性だが総HBcAb陽性の参加者は、以下の要件で許可される：スクリーニング時に血清HBV DNA PCRが検出限界以上であれば、研究開始前にHBV抗ウイルス療法を開始する。血清HBV DNA PCRが検出限界以下であれば、HBsAgの定期的モニタリングを実施しなければならない。
• HCV抗体陽性で管理された感染症（自然発生的または以前の抗HCV療法の成功による応答でPCRによるHCV RNAが検出不能）を有する参加者は対象となる
  • 注：適格となるためには、CYP阻害薬（例：ジドブジン、リトナビル、コビシスタット、ジダノシン）またはCYP3誘導薬（エファビレンツ）を服用している参加者は、研究治療開始の7日前にこれらの薬剤を含まない別のレジメンに変更しなければならない。抗レトロウイルス療法（ART）は、初回投与の少なくとも4週間前から受けていなければならない。
  • 注：CD4陽性T細胞数およびウイルス量は、地域の医療提供者による標準的なケアに従ってモニタリングされる。
• 最近の主要（付録Bで定義）または小手術。一部の患者は、主任研究者との協議後に症例ごとに適格となる可能性がある。主要または小手術からの完全な創傷治癒は、研究治療初回投与前少なくとも発生していなければならない。
• 研究治療初回投与前の14日以内の心電図（ECG）によるFridericia式で計算した補正QT間隔（QTcF）>480 ms。
• プロトコル要件の遵守またはインフォームドコンセントの取得能力に影響を与える可能性のある精神疾患の病歴。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 錠剤の嚥下不能、または経口、経鼻胃管（NG）、胃瘻（PEG）チューブによる懸濁液の摂取不能。
• 研究治療製剤の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• 研究治療初回投与の2年前以内に、活動的治療を必要とし、研究者の意見で研究製品への反応の放射線学的評価のモニタリングを妨げる別の悪性腫瘍、ただし表在性皮膚癌、または治癒とみなされ全身療法で治療されていない限局性低悪性度腫瘍を除く。偶発的に診断された前立腺癌は、ステージ≤T2N0M0およびGleasonスコア≤6と評価される場合に許容される。
• 研究者の意見で、患者の安全性または患者の研究完了能力を損なう他の状態。
• 登録の2年以内の活動性、既知、または疑われる自己免疫疾患。注：1型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、全身的治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、脱毛症など）、または外部トリガーがない状態で再発が予想されない状態を有する被験者は登録が許可される。
• 特発性肺線維症、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、またはスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンでの活動性肺炎の証拠。放射線野における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可される。
• 免疫不全症の診断、または研究治療初回投与の2週間以内に全身的ステロイド療法（>10 mg/日プレドニゾン換算）または他の形態の免疫抑制療法を受けていること。吸入、点鼻、関節内、および局所コルチコステロイドおよび鉱質コルチコイドは許容される。注：副腎補充ステロイド用量>10 mg/日プレドニゾン換算は、活動性自己免疫疾患がない状態で許可される。アレルギー状態（例：造影剤アレルギー）または腫瘍関連呼吸窮迫のための全身的コルチコステロイドの高用量の一時的短期使用（登録前の週に最大2日）も許可される。
• 研究治療初回投与の30日前以内の生ワクチンの接種。
• セクション5.4.1に詳細な他の禁止併用療法を服用している患者。