Wieloośrodkowe, jednoramienne badanie fazy 2 zanzalintynibu w połączeniu z cemiplimabem w anaplastycznym raku tarczycy typu BRAF dzikiego: badanie ZEPHYR

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 2. Ocena ECOG ma być przeprowadzona w ciągu 7 dni przed datą alokacji/randomizacji.
• Wyniki badania patologicznego potwierdzające kliniczne rozpoznanie anaplastycznego raka tarczycy. Diagnoza może obejmować terminologię zgodną z lub sugerującą anaplastycznego raka tarczycy, raka niezróżnicowanego, raka płaskonabłonkowego; raka z cechami wrzecionowatymi, olbrzymiokomórkowymi lub nabłonkowymi; słabo zróżnicowanego raka z pleomorfizmem, rozległą martwicą z obecnością komórek nowotworowych.
• Pacjenci uznani za mających nieresekcyjną chorobę miejscowo-regionalną (stadium IVB) lub chorobę przerzutową (stadium IVC). Pacjenci, którzy nie chcą poddać się operacji lub radioterapii zewnętrznej, również kwalifikują się.
• Pacjenci z ATC typu BRAF-dziki (wild type) będą kwalifikować się do tego badania. Pacjenci z mutacją BRAFV600E, którzy nie mogą otrzymać zatwierdzonych przez FDA leków, dabrafenibu/trametynibu, również kwalifikują się, pod warunkiem że jest to udokumentowane.
• O ile nie jest to klinicznie przeciwwskazane, wszyscy pacjenci z aktywną chorobą szyi, którzy nie otrzymali wcześniej napromieniania szyi, będą rozważani do paliatywnej dawki EBRT na szyję (preferencyjnie 14 Gy, ale 7 do 30 Gy jest akceptowalne) w ciągu miesiąca przed rozpoczęciem leków badanych. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do paliatywnego EBRT szyi, którzy nie przejdą radioterapii, muszą zostać przedyskutowani z głównym badaczem (PI) w celu ustalenia kwalifikowalności do badania. U pacjentów z niestabilnymi drogami oddechowymi, interwencja w celu ustabilizowania dróg oddechowych musi zostać przeprowadzona przed włączeniem.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, spełniając wszystkie poniższe kryteria laboratoryjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1.5 GI/L) bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki do badań przesiewowych.
• Płytki krwi ≥ 100 000/mm³ (≥ 100 GI/L) bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki do badań przesiewowych.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki do badań przesiewowych.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1.5 i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1.2 x górna granica normy (ULN).
• AlAT (ALT), AspAT (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x ULN. Dla osób z udokumentowanymi przerzutami do kości ALP ≤ 5 x ULN. Dla osób ze współistniejącymi przerzutami do wątroby, AST/ALT ≤ 5 x ULN.
• Całkowita bilirubina ≤ 1.5 x ULN (dla osób z chorobą Gilberta ≤ 3 x ULN).
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1.5 x ULN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sek) z użyciem równania Cockcrofta-Gaulta. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) kreatyniny.
• Zdolni do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu i muszą podpisać dokument świadomej zgody.
• Dla pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wiremia HBV musi być niewykrywalna podczas terapii supresyjnej, jeśli wskazana.
• Pacjenci ze znanym wywiadem lub obecnymi objawami choroby serca lub z wywiadem leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć ocenę ryzyka klinicznego czynności serca z użyciem Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być < klasy II.
• Aktywni seksualnie płodni uczestnicy i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zdefiniowanej w Załączniku A) w trakcie badania przez 186 dni po ostatniej dawce zanzalintynibu lub 4 miesiące po ostatniej dawce cemiplimabu, w zależności od tego, co jest późniejsze. Dodatkowo, mężczyźni muszą zgodzić się nie oddawać nasienia, a kobiety muszą zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach reprodukcyjnych w tych samych okresach.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) nie mogą być w ciąży podczas badań przesiewowych. Uczestniczki uważa się za w wieku rozrodczym, chyba że spełnione jest jedno z poniższych kryteriów:
• Po menopauzie, tj. brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy u kobiety > 45 lat przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Dodatkowo, kobiety < 55 lat muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy > 40 mIU/mL, aby potwierdzić menopauzę.
• Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
• Niewydolność jajników (FSH i estradiol w zakresie menopauzalnym, u osób, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
• Wywiad obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

Kryteria wykluczenia:

• Wcześniejsze leczenie zanzalintynibem lub jakimkolwiek innym inhibitorami multikinazy (np. lenwatynibem, sorafenibem, wandetanibem, kabozantynibem).
• Wcześniejsze leczenie cemiplimabem lub jakimkolwiek innym inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego lub immunoterapią (np. anty-CTLA4, anty-PD-1, anty-PD-L1, BITEs).
• Otrzymanie jakiegokolwiek typu małocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badawczego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką leczenia badanego, w zależności od tego, co jest dłuższe.
• Otrzymanie jakiegokolwiek typu cytotoksycznej, biologicznej lub innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym badawczej) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Uczestnicy z klinicznie istotnymi trwającymi powikłaniami po wcześniejszej radioterapii, które nie ustąpiły całkowicie (np. popromienne zapalenie przełyku lub inne zapalenie trzewi).
• Znane przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa czaszki, chyba że odpowiednio leczone radioterapią i/lub chirurgicznie (w tym radiochirurgicznie) i stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia badanego. Uwaga: Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i bez leczenia kortykosteroidami w momencie włączenia. Uwaga: Dozwolone są zmiany w podstawie czaszki bez jednoznacznych dowodów na zajęcie opony twardej lub miąższu mózgu.
• Współistniejąca antykoagulacja doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny) i inhibitorami płytek (np. klopidogrel), z wyjątkiem:
• Profilaktycznego stosowania niskich dawek kwasu acetylosalicylowego w celu kardioprotekcji (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi) i niskich dawek heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH).
• Terapeutycznych dawek LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa: rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u uczestników bez znanych przerzutów do mózgu, którzy są na stabilnej dawce leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badanego, bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schematu antykoagulacji. Uwaga: Uczestnicy muszą odstawić doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, bezpośrednie inhibitory trombiny) w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką leczenia badanego, w zależności od tego, co jest dłuższe.
• Jakichkolwiek leków komplementarnych (np. suplementów ziołowych lub tradycyjnych leków chińskich) w celu leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Nieprawidłowości elektrolitowe, które nie zostały skorygowane, z wyjątkiem wapnia, jeśli doustny wapń i kalcytriol są w trakcie titracji.
• Wolna tyroksyna (FT4) poza laboratoryjnym zakresem referencyjnym normy. Uczestnicy bezobjawowi z nieprawidłowościami FT4 mogą kwalifikować się po zatwierdzeniu przez Głównego Badacza.
• Uczestnicy z białkomoczem > 2+ w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinny zbiór moczu do oceny ilościowej wskaże, że białko w moczu jest <1 g/24 godziny.
• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawną chorobę, w tym, ale nie tylko, następujące schorzenia:
• Niestabilne lub pogarszające się zaburzenia sercowo-naczyniowe:
• Niewydolność serca według NYHA klasa 3 lub 4, klasa 2 lub wyższa, niestabilna dławica piersiowa, nowo pojawiająca się dławica, poważne arytmie serca (np. trzepotanie komór, migotanie komór, torsade de pointes).
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
• Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne tętnicze zdarzenie zakrzepowe i/lub niedokrwienne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia żylne w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badanego. Uwaga: Uczestnicy z rozpoznaniem DVT w ciągu 6 miesięcy są dozwoleni, jeśli są bezobjawowi i stabilni podczas badań przesiewowych oraz są na stabilnej dawce leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badanego, bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schematu antykoagulacji.

Uwaga: Uczestnicy, którzy nie wymagali wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą kwalifikować się, ale muszą zostać przedyskutowani i zatwierdzeni przez Głównego Badacza.

• Wcześniejszy wywiad zapalenia mięśnia sercowego.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:
• Nowotwory naciekające przewód pokarmowy z zewnętrznych trzewi.
• Aktywna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, lub ostre zapalenie trzustki.
• Ostra niedrożność jelita, ujścia żołądka lub przewodu trzustkowego/żółciowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, chyba że przyczyna niedrożności została ostatecznie opanowana, a uczestnik jest bezobjawowy.
• Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką. Uwaga: Przed pierwszą dawką leczenia badanego musi zostać potwierdzone całkowite wygojenie ropnia wewnątrzbrzusznego.
• Znane żylaki żołądka lub przełyku.
• Wodobrzusze, płyn w opłucnej lub osierdziu wymagający drenażu w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Klinicznie istotny krwiomocz, krwiste wymioty lub krwioplucie > 0.5 łyżeczki (2.5 ml) czerwonej krwi, lub inny wywiad istotnego krwawienia (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Pacjenci z podejrzeniem naciekania tchawicy lub przełyku mogą zostać włączeni indywidualnie po dyskusji z głównym badaczem. Należy wziąć pod uwagę stopień naciekania/nacieku nowotworu na główne naczynia krwionośne (np. tętnicę szyjną) ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku i przetoki tchawiczo-przełykowej związane ze zmniejszeniem/martwicą guza po terapii zanzalintynibem.
• Objawowe jamiste zmiany płucne lub choroba wewnątrzoskrzelowa (dozwolone zmiany bezobjawowe lub napromienione).
• Zmiany naciekające główne naczynia krwionośne, w tym, ale nie tylko, żyłę główną dolną, tętnicę płucną lub aortę. Uwaga: Uczestnicy z wewnątrznaczyniowym rozszerzeniem guza (np. skrzeplina nowotworowa w żyle nerkowej lub żyle głównej dolnej) mogą kwalifikować się po zatwierdzeniu przez Głównego Badacza.
• Inne klinicznie istotne zaburzenia, które uniemożliwiłyby bezpieczny udział w badaniu.
• Aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego. Uwaga: Dozwolone są profilaktyczne leczenia przeciwdrobnoustrojowe (antybiotyki, przeciwgrzybicze, przeciwwirusowe).
• Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości. Uwaga: niegojące się rany lub owrzodzenia są dozwolone, jeśli są spowodowane zmianami skórnymi związanymi z nowotworem.
• Zespół złego wchłaniania.
• Farmakologicznie nieskompensowana, objawowa niedoczynność tarczycy.
• Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C).
• Konieczność hemodializy lub dializy otrzewnowej.
• Wywiad przeszczepu narządu stałego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Niekontrolowane zakażenie HIV, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, rozpoznanie niedoboru odporności i/lub gruźlicy (aktywnej lub utajonej).
• Uczestnicy ze znanym kontrolowanym zakażeniem HIV (niewykrywalna wiremia w testach RNA HIV) i liczbą CD4 powyżej 350, spontanicznie lub na stabilnym schemacie leczenia przeciwwirusowego, kwalifikują się.

Dla tych uczestników monitorowanie będzie przeprowadzane zgodnie z lokalnymi standardami.

• Uczestnicy z dodatnim HBsAg, którzy mają kontrolowane zakażenie (wiremia HBV DNA PCR poniżej granicy wykrywalności i otrzymują terapię przeciwwirusową przeciwko WZW B) kwalifikują się. Uczestnicy z kontrolowanymi zakażeniami muszą przechodzić okresowe monitorowanie HBV DNA. Uczestnicy muszą pozostawać na terapii przeciwwirusowej przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku.
• Uczestnicy z ujemnym HBsAg, ale dodatnim całkowitym HBcAb są dopuszczeni z następującymi wymaganiami: Jeśli wiremia HBV DNA PCR jest powyżej granicy wykrywalności podczas badań przesiewowych, należy rozpocząć terapię przeciwwirusową przeciwko HBV przed wejściem do badania. Jeśli wiremia HBV DNA PCR jest poniżej granicy wykrywalności, należy przeprowadzać okresowe monitorowanie HBsAg.

• Uczestnicy, którzy są HCV Ab+ i mają kontrolowane zakażenie (niewykrywalne RNA HCV w teście PCR, spontanicznie lub w odpowiedzi na udany wcześniejszy kurs terapii przeciwko HCV) kwalifikują się

  • Uwaga: Aby się kwalifikować, uczestnicy przyjmujący inhibitory CYP (np. zydowudynę, rytonawir, kobicystat, dydanozynę) lub induktory CYP3 (efawirenz) muszą zmienić na inny schemat nie zawierający tych leków 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego. Terapie antyretrowirusowe (ART) muszą być przyjmowane przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką.
  • Uwaga: Liczba komórek T CD4+ i wiremia są monitorowane zgodnie ze standardem opieki przez lokalnego dostawcę opieki zdrowotnej.
• Niedawna operacja większa (zdefiniowana w Załączniku B) lub mniejsza. Niektórzy pacjenci mogą kwalifikować się indywidualnie po dyskusji z głównym badaczem. Całkowite wygojenie rany po operacji większej lub mniejszej musi nastąpić co najmniej przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego w elektrokardiogramie (EKG).
• Wywiad choroby psychicznej, która prawdopodobnie zakłóci zdolność do przestrzegania wymagań protokołu lub udzielenia świadomej zgody.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Niezdolność do połykania tabletek lub przyjmowania zawiesiny doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową (NG) lub gastrostomijną (PEG).
• Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki formulacji leczenia badanego.
• Inny nowotwór złośliwy wymagający aktywnej terapii i zdaniem Badacza zakłócający monitorowanie radiologicznej oceny odpowiedzi na Badany Produkt, w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką leczenia badanego, z wyjątkiem powierzchownych nowotworów skóry lub zlokalizowanych, niskiego stopnia guzów uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią ogólnoustrojową. Incydentalnie rozpoznany rak prostaty jest dozwolony, jeśli oceniony jako stadium ≤ T2N0M0 i wynik Gleasona ≤ 6.
• Inne schorzenia, które zdaniem Badacza, zagrażałyby bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do ukończenia badania.
• Jakakolwiek aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna w ciągu dwóch lat od włączenia. Uwaga: Uczestnicy z cukrzycą typu 1, niedoczynnością tarczycy wymagającą tylko suplementacji hormonalnej, zaburzeniami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub schorzeniami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać włączeni.
• Wywiad idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia organizującego (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Dozwolony jest wywiad popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej (> 10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Dozwolone są kortykosteroidy wziewne, donosowe, dostawowe i miejscowe oraz mineralokortykoidy. Uwaga: Dawki steroidów zastępczych dla nadnerczy > 10 mg dziennie równoważnika prednizonu są dozwolone przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Przejściowe krótkotrwałe stosowanie wyższych dawek kortykosteroidów ogólnoustrojowych (do 2 dni w tygodniu przed włączeniem) w stanach alergicznych (np. alergia na kontrast) lub w związku z niewydolnością oddechową związaną z nowotworem jest również dozwolone.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego.
• Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek inne zabronione terapie towarzyszące, szczegółowo opisane w sekcji 5.4.1.