一项多中心单臂2期试验：Zanzalintinib联合Cemiplimab治疗BRAF野生型间变性甲状腺癌——ZEPHYR试验

纳入标准：

• 签署知情同意书当天年龄≥18岁的男性/女性参与者
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0-2分。ECOG评估需在分配/随机化日期前7天内完成
• 病理学结果支持未分化甲状腺癌的临床诊断。诊断可包含：符合或提示未分化甲状腺癌、未分化癌、鳞状细胞癌相关术语；具有梭形细胞、巨细胞或上皮特征的癌；伴有异型性、广泛坏死（存在肿瘤细胞）的低分化癌
• 经判定为不可切除局部区域性疾病（IVB期）或转移性疾病（IVC期）的患者。不愿接受手术或外照射放疗的患者也符合资格
• BRAF野生型未分化甲状腺癌患者符合本研究资格。无法接受FDA批准药物达拉非尼/曲美替尼治疗的BRAF V600E突变患者，只要记录在案也符合资格
• 除非临床禁忌，所有未接受过颈部放疗的活动性颈部疾病患者，应在研究药物开始前1个月内考虑接受颈部姑息剂量外照射放疗（推荐14 Gy，7-30 Gy可接受）。符合颈部姑息放疗条件但未接受放疗的患者需与主要研究者讨论研究资格。存在不稳定气道的患者，必须在入组前实施稳定气道的干预措施
• 患者必须在研究治疗首次给药前14天内满足以下所有实验室标准，证明具备足够的器官和骨髓功能：
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm³（≥1.5 GI/L），且在筛查实验室样本采集前2周内未接受粒细胞集落刺激因子支持
• 血小板计数≥100,000/mm³（≥100 GI/L），且在筛查实验室样本采集前2周内未接受输血
• 血红蛋白≥9 g/dL（≥90 g/L），且在筛查实验室样本采集前2周内未接受输血
• 国际标准化比值（INR）≤1.5且活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.2×正常值上限（ULN）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）≤3×ULN。有骨转移记录的患者ALP≤5×ULN。有肝转移的患者AST/ALT≤5×ULN
• 总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征患者≤3×ULN）
• 血清肌酐≤1.5×ULN或使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥40 mL/min（≥0.67 mL/sec）。尿蛋白肌酐比值（UPCR）≤1 mg/mg（≤113.2 mg/mmol）肌酐
• 能够理解并遵守方案要求，且必须签署知情同意书
• 有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如适用，必须在抑制治疗下达到HBV病毒载量检测不到
• 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分级进行心脏功能临床风险评估。符合本试验资格的患者应为＜II级
• 有生育能力的性活跃受试者及其伴侣必须同意在研究期间及zanazalintinib末次给药后186天或cemiplimab末次给药后4个月（以较晚者为准）使用高效避孕方法（定义见附录A）。此外，男性必须同意在此期间不捐献精子，女性必须同意在此期间不捐献卵子用于生殖目的
• 有生育能力的女性在筛查时不得怀孕。符合以下任一标准的女性被视为无生育能力：
• 绝经后，即年龄＞45岁的女性连续≥12个月无月经且无其他生物或生理原因。此外，年龄＜55岁的女性必须血清促卵泡激素[FSH]水平＞40 mIU/mL以确认绝经
• 子宫切除或双侧输卵管卵巢切除史
• 卵巢衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经范围，且接受过全盆腔放疗）
• 双侧输卵管结扎或其他手术绝育史

排除标准：

• 既往接受过zanazalintinib或任何其他多激酶抑制剂治疗（如乐伐替尼、索拉非尼、凡德他尼、卡博替尼）
• 既往接受过cemiplimab或任何其他免疫检查点抑制剂或免疫治疗（如抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1、双特异性T细胞衔接器）
• 研究治疗首次给药前2周或5个半衰期内（以较长者为准）接受过任何类型小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）
• 研究治疗首次给药前4周内接受过任何类型的细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗（包括研究性治疗）
• 受试者既往放疗引起的临床相关并发症尚未完全缓解（如放射性食管炎或其他内脏炎症）
• 已知脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非已接受充分放疗和/或手术（包括放射外科）治疗且在研究治疗首次给药前稳定至少4周。注：合格受试者在入组时必须无症状且未接受皮质类固醇治疗。注：允许无硬脑膜或脑实质受累明确证据的颅底病变
• 同时使用口服抗凝药（如华法林、直接凝血酶抑制剂）和抗血小板药（如氯吡格雷）进行抗凝治疗，以下情况除外：
• 预防性使用低剂量阿司匹林进行心脏保护（根据当地适用指南）和低剂量低分子肝素
• 无已知脑转移的受试者使用治疗剂量低分子肝素或直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班）抗凝，且在研究治疗首次给药前至少1周保持稳定剂量，抗凝方案未引起临床显著出血并发症。注：受试者必须在研究治疗首次给药前3天或5个半衰期内（以较长者为准）停用口服抗凝药（如华法林、直接凝血酶抑制剂）
• 研究治疗首次给药前2周内使用任何补充药物（如草药补充剂或传统中药）治疗所研究疾病
• 电解质异常未纠正，口服钙剂和骨化三醇正在调整剂量的钙异常除外
• 游离甲状腺素（FT4）超出实验室正常参考范围。无症状的FT4异常受试者经主要研究者批准后可符合资格
• 尿试纸检测蛋白尿＞2+，除非24小时尿液定量评估显示尿蛋白＜1 g/24小时
• 受试者存在未控制的显著并发疾病或近期疾病，包括但不限于以下情况：
• 不稳定或恶化的心血管疾病：纽约心脏协会3或4级充血性心力衰竭、2级或以上不稳定型心绞痛、新发心绞痛、严重心律失常（如心室扑动、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）
• 未控制的高血压定义为尽管接受最佳降压治疗，持续血压＞140 mmHg收缩压或＞90 mmHg舒张压
• 研究治疗首次给药前12个月内发生卒中（包括短暂性脑缺血发作）、心肌梗死或其他临床显著动脉血栓和/或缺血事件
• 研究治疗首次给药前3个月内发生肺栓塞、深静脉血栓或既往临床显著静脉事件。注：6个月内诊断为深静脉血栓的受试者，如在筛查时无症状且稳定，且在研究治疗首次给药前至少1周保持稳定抗凝剂量，抗凝方案未引起临床显著出血并发症，则允许入组

注：既往无需抗凝治疗的受试者可能符合资格，但必须经主要研究者讨论批准

• 心肌炎病史
• 胃肠道疾病，包括穿孔或瘘管形成高风险疾病：外部脏器肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、研究治疗首次给药前6个月内发生急性肠梗阻、胃出口梗阻、胰管或胆管梗阻（除非梗阻原因已明确处理且受试者无症状）
• 研究治疗首次给药前6个月内发生腹腔瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔脓肿。注：必须在研究治疗首次给药前确认腹腔脓肿完全愈合
• 已知胃或食管静脉曲张
• 过去4周内需要引流的腹水、胸腔积液或心包积液
• 研究治疗首次给药前12周内出现临床显著血尿、呕血或咯血＞0.5茶匙（2.5 ml）鲜血，或其他显著出血史（如肺出血）。疑似气管或食管侵犯的患者经与主要研究者讨论后可个案评估入组。应考虑肿瘤侵犯/浸润主要血管（如颈动脉）的程度，因zanazalintinib治疗后肿瘤缩小/坏死可能带来严重出血和气管食管瘘风险
• 症状性空洞性肺病灶或支气管内疾病（无症状或已放疗病灶允许）
• 侵犯大血管的病灶，包括但不限于下腔静脉、肺动脉或主动脉。注：有血管内肿瘤延伸（如肾静脉或下腔静脉癌栓）的受试者经主要研究者批准后可符合资格
• 其他可能影响安全参与研究的临床显著疾病
• 需要全身治疗的活动性感染。注：允许预防性抗微生物治疗（抗生素、抗真菌药、抗病毒药）
• 严重未愈合伤口/溃疡/骨折。注：若由肿瘤相关皮肤病变引起，允许存在未愈合伤口或溃疡
• 吸收不良综合征
• 药物未代偿的症状性甲状腺功能减退
• 中重度肝功能损害（Child-Pugh B或C级）
• 需要血液透析或腹膜透析
• 实体器官或异基因干细胞移植史
• 未控制的HIV、乙型肝炎或丙型肝炎感染，免疫缺陷诊断，和/或结核病（活动性或潜伏性）
• 已知控制良好的HIV感染（HIV RNA PCR检测病毒载量检测不到）且CD4计数＞350（自发或稳定抗病毒方案下）的参与者符合资格

这些参与者将按当地标准进行监测

• HBsAg阳性且感染受控（血清HBV DNA PCR检测不到并接受乙肝抗病毒治疗）的参与者符合资格。感染受控的参与者必须定期监测HBV DNA。参与者必须在研究药物末次给药后继续抗病毒治疗至少6个月
• HBsAg阴性但总HBcAb阳性的参与者在满足以下要求时允许入组：若筛查时血清HBV DNA PCR高于检测限，应在研究入组前开始HBV抗病毒治疗。若血清HBV DNA PCR低于检测限，必须定期监测HBsAg

• HCV抗体阳性且感染受控（PCR检测HCV RNA检测不到，自发或经成功抗HCV治疗后）的参与者符合资格

  • 注：服用CYP抑制剂（如齐多夫定、利托那韦、可比司他、去羟肌苷）或CYP3诱导剂（依法韦仑）的参与者必须符合资格，需在研究治疗开始前7天更换为不含这些药物的方案。抗逆转录病毒治疗必须在首次给药前至少接受4周
  • 注：CD4+ T细胞计数和病毒载量由当地医疗机构按标准护理监测
• 近期大手术（定义见附录B）或小手术。部分患者经与主要研究者讨论后可个案评估资格。大手术或小手术的伤口必须在研究治疗首次给药前完全愈合
• 研究治疗首次给药前14天内心电图显示Fridericia公式校正QT间期（QTcF）＞480 ms
• 可能干扰方案依从性或知情同意能力的心理疾病史
• 怀孕或哺乳期女性
• 无法吞咽片剂或通过口服、鼻胃管或胃造瘘管摄入混悬液
• 既往对研究治疗制剂成分过敏或超敏
• 研究治疗首次给药前2年内存在需要积极治疗且研究者认为会干扰研究产品疗效影像学评估监测的其他恶性肿瘤，浅表皮肤癌或局部低度肿瘤已治愈且未接受全身治疗者除外。偶发前列腺癌若评估为≤T2N0M0期且Gleason评分≤6则允许
• 研究者认为可能危及患者安全或患者完成研究能力的其他状况
• 入组前两年内任何活动性、已知或疑似自身免疫病。注：允许1型糖尿病、仅需激素替代的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病、脱发）或无外部触发预计不会复发的疾病患者入组
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或筛查胸部计算机断层扫描显示活动性肺炎证据。允许放射野放射性肺炎（纤维化）病史
• 免疫缺陷诊断，或研究治疗首次给药前2周内接受全身性类固醇治疗（＞10 mg/日泼尼松当量）或任何其他形式免疫抑制治疗。允许吸入、鼻内、关节内和局部皮质类固醇及盐皮质激素。注：无活动性自身免疫病时允许＞10 mg/日泼尼松当量的肾上腺替代类固醇剂量。短期临时使用更高剂量全身皮质类固醇（入组前1周内最多2天）治疗过敏状况（如造影剂过敏）或肿瘤相关呼吸窘迫也允许
• 研究治疗首次给药前30天内接种减毒活疫苗
• 患者正在使用第5.4.1节详述的其他禁止合并治疗