BRAF 야생형 미분화 갑상선암에서 잔잘린티닙과 세미플리맙의 병용 요법에 대한 다기관 단일군 2상 임상시험: 제퍼 시험

포함 기준:

• 정보제공동의서 서명 당일 기준 만 18세 이상인 남성/여성 참가자
• 동부 협동 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태가 0에서 2인 참가자. ECOG 평가는 배정/무작위화 날짜로부터 7일 이내에 수행되어야 합니다.
• 역형성 갑상선암의 임상적 인상을 뒷받침하는 병리학적 소견. 진단에는 역형성 갑상선암, 미분화암, 편평세포암과 관련된 용어와 일치하거나 암시하는 용어; 방추형, 거대세포 또는 상피 특성을 가진 암; 다형성을 보이는 저분화암, 종양 세포가 존재하는 광범위한 괴사가 포함될 수 있습니다.
• 불가능한 국소병기 질환(IVB기) 또는 전이성 질환(IVC기)으로 판단되는 환자. 수술이나 외부 방사선 치료를 받고 싶지 않은 환자도 적격입니다.
• BRAF-야생형 ATC 환자는 본 연구에 적격합니다. FDA 승인 약물인 다브라페닙/트라메티닙을 받을 수 없는 BRAFV600E 돌연변이 환자도 적격이며, 이는 문서화되어야 합니다.
• 임상적으로 금기되지 않는 한, 이전에 경부 방사선 치료를 받지 않은 활동성 경부 질환이 있는 모든 환자는 연구 약물 시작 1개월 이내에 경부에 대한 완화 목적의 EBRT(선호 14 Gy, 7~30 Gy 허용)를 고려받게 됩니다. 완화 목적의 경부 EBRT 적격 환자 중 방사선 치료를 받지 않는 환자는 연구 적격성에 대해 주 연구자(PI)와 논의해야 합니다. 불안정한 기도를 가진 환자의 경우, 등록 전에 기도를 안정화하기 위한 중재가 시행되어야 합니다.
• 환자는 연구 치료 첫 투여 14일 이내에 다음 모든 검사실 기준을 충족하여 적절한 장기 및 골수 기능을 갖추어야 합니다:
• 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1.5 GI/L), 스크리닝 검사실 샘플 채취 2주 이내에 과립구 집락자극인자 지원 없이.
• 혈소판 ≥ 100,000/mm³ (≥ 100 GI/L), 스크리닝 검사실 샘플 채취 2주 이내에 수혈 없이.
• 혈색소 ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L), 스크리닝 검사실 샘플 채취 2주 전까지 수혈 없이.
• 국제 정규화 비율(INR) ≤ 1.5 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤ 1.2 x 상한 정상치(ULN).
• 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알칼리성 인산가수분해효소(ALP) ≤ 3 x ULN. 문서화된 골전이가 있는 대상자의 경우 ALP ≤ 5 x ULN. 동시에 간 전이가 있는 대상자의 경우 AST/ALT ≤ 5 x ULN
• 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN (길버트병 환자의 경우 ≤ 3 x ULN).
• 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 Cockcroft Gault 공식을 사용한 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec). 요단백-크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) 크레아티닌.
• 연구 계획서 요구사항을 이해하고 준수할 수 있어야 하며, 정보제공동의서에 서명해야 합니다.
• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 증거가 있는 환자의 경우, 적절한 경우 억제 치료 시 HBV 바이러스 부하가 검출되지 않아야 합니다.
• 심장 질환의 알려진 병력이나 현재 증상이 있거나, 심장독성 약물 치료 병력이 있는 환자는 뉴욕 심장 협회 기능 분류를 사용하여 심장 기능에 대한 임상적 위험 평가를 받아야 합니다. 본 임상시험에 적격이 되려면 환자는 < II 등급이어야 합니다.
• 성적으로 활동적인 생식 가능한 대상자와 그 파트너는 연구 기간 동안 및 잔잘린티닙 최종 투여 후 186일 또는 세미플리맙 최종 투여 후 4개월 중 더 긴 기간 동안 고효능 피임법(부록 A에 정의됨)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 또한, 남성은 동일한 기간 동안 생식을 목적으로 정자를 기증하지 않기로 동의해야 하며, 여성은 난자(난모세포)를 기증하지 않기로 동의해야 합니다.
• 가임기 여성(WOCBP)은 스크리닝 시 임신해서는 안 됩니다. 여성 대상자는 다음 기준 중 하나를 충족하지 않는 한 가임기 여성으로 간주됩니다:
• 폐경, 즉 45세 이상 여성에서 다른 생물학적 또는 생리적 원인이 없는 상태에서 12개월 이상 연속적으로 월경이 없는 경우. 또한, 55세 미만 여성은 폐경을 확인하기 위해 혈청 난포자극호르몬[FSH] 수치 > 40 mIU/mL이어야 합니다.
• 자궁적출술 또는 양측 난소난관적출술 병력.
• 난소 기능 부전(폐경 범위의 난포자극호르몬 및 에스트라디올, 골반 전체 방사선 치료를 받은 경우).
• 양측 난관 결찰술 또는 다른 외과적 불임 시술 병력.

제외 기준:

• 잔잘린티닙 또는 기타 다중 키나제 억제제(예: 렌바티닙, 소라페닙, 반데타닙, 카보잔티닙)의 이전 치료.
• 세미플리맙 또는 기타 면역관문억제제 또는 면역요법(예: 항-CTLA4, 항-PD-1, 항-PD-L1, BITEs)의 이전 치료.
• 연구 치료 첫 투여 2주 또는 5 반감기(더 긴 기간) 이내에 모든 유형의 소분자 키나제 억제제(연구용 키나제 억제제 포함) 투여.
• 연구 치료 첫 투여 4주 이내에 모든 유형의 세포독성, 생물학적 또는 기타 전신 항암 치료(연구용 포함) 투여
• 이전 방사선 치료로 인한 임상적으로 관련된 지속적 합병증이 완전히 해결되지 않은 대상자(예: 방사선 식도염 또는 기타 내장 염증).
• 방사선 치료 및/또는 수술(방사선수술 포함)로 적절히 치료되고 연구 치료 첫 투여 최소 4주 전부터 안정된 경우를 제외한 알려진 뇌전이 또는 두개강 경막 질환. 참고: 적격 대상자는 등록 시 신경학적 증상이 없어야 하며 코르티코스테로이드 치료를 받지 않아야 합니다. 참고: 경막 또는 뇌 실질 침범의 명확한 증거가 없는 두개저 병변은 허용됩니다.
• 경구 항응고제(예: 와파린, 직접 트롬빈 억제제) 및 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와의 병용 항응고 요법, 단 다음은 예외:
• 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 적용 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용.
• 알려진 뇌전이가 없고 연구 치료 첫 투여 최소 1주 전부터 안정된 항응고제 용량을 유지하며 항응고 요법으로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 대상자에서 LMWH의 치료 용량 또는 직접 인자 Xa 억제제(리바록사반, 에독사반, 또는 아픽사반)를 이용한 항응고 요법. 참고: 대상자는 연구 치료 첫 투여 3일 또는 5 반감기(더 긴 기간) 이내에 경구 항응고제(예: 와파린, 직접 트롬빈 억제제)를 중단해야 합니다.
• 연구 치료 첫 투여 2주 이내에 연구 대상 질환을 치료하기 위한 모든 보완 의약품(예: 허브 보충제 또는 한약).
• 보정되지 않은 전해질 이상, 경구 칼슘 및 칼시트리올이 조정 중인 경우 칼슘은 예외.
• 검사실 정상 참고 범위를 벗어나는 유리 티록신(FT4). FT4 이상이 있는 무증상 대상자는 주 연구자 승인 후 적격 가능
• 요중 디프스틱 검사에서 단백뇨 > 2+인 대상자, 단 정량적 평가를 위한 24시간 요 수집에서 요중 단백이 <1 g/24시간임을 나타내는 경우는 예외.
• 대상자가 통제되지 않은, 유의한 동반 질환 또는 최근 질환을 가지고 있는 경우, 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않음:
• 불안정하거나 악화되는 심혈관 질환:
• 뉴욕 심장 협회 3등급 또는 4등급, 2등급 이상의 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 신발생 협심증, 중증 심장 부정맥(예: 심실조동, 심실세동, 토르사드 드 푸앵트).
• 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 140 mmHg 수축기 또는 > 90 mmHg 이완기로 정의되는 통제되지 않은 고혈압.
• 연구 치료 첫 투여 12개월 이내의 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색, 또는 기타 임상적으로 유의한 동맥 혈전 및/또는 허혈 사건.
• 연구 치료 첫 투여 3개월 이내의 폐색전증(PE) 또는 심부정맥혈전증(DVT) 또는 이전 임상적으로 유의한 정맥 사건. 참고: 6개월 이내 DVT 진단을 받은 대상자는 스크리닝 시 무증상이고 안정적이며 연구 치료 첫 투여 최소 1주 전부터 안정된 항응고제 용량을 유지하며 항응고 요법으로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 경우 허용됩니다.

참고: 이전 항응고 요법이 필요하지 않은 대상자는 적격할 수 있으나 주 연구자와 논의 및 승인을 받아야 합니다.

• 이전 심근염 병력.
• 천공 또는 누공 형성의 높은 위험이 있는 위장관(GI) 장애를 포함한 위장관 장애:
• 외부 내장으로부터 위장관을 침범하는 종양
• 활성 소화성 궤양 질환, 염증성 장질환, 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 충수염, 또는 급성 췌장염
• 연구 치료 첫 투여 6개월 이내의 급성 장 폐쇄, 위 유문 폐쇄, 또는 췌관 또는 담관 폐쇄, 단 폐쇄 원인이 명확히 관리되고 대상자가 무증상인 경우는 예외
• 연구 치료 첫 투여 6개월 이내의 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄, 또는 복강 내 농양. 참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료 첫 투여 전에 확인되어야 합니다.
• 알려진 위 또는 식도 정맥류
• 지난 4주 동안 배액이 필요한 복수, 흉수, 또는 심낭액
• 연구 치료 첫 투여 12주 이내의 임상적으로 유의한 혈뇨, 혈성 구토, 또는 > 0.5티스푼(2.5 ml)의 적혈구 객혈, 또는 기타 중대한 출혈 병력(예: 폐출혈). 기관 또는 식도 침범이 의심되는 환자는 주 연구자와 논의 후 개별 사례별로 포함될 수 있습니다. 잔잘린티닙 치료 후 종양 축소/괴사와 관련된 중증 출혈 및 기관식도 누공의 잠재적 위험 때문에 주요 혈관(예: 경동맥)에 대한 종양 침범/침윤 정도를 고려해야 합니다.
• 증상이 있는 공동성 폐 병변 또는 기관지 내 질환(무증상 또는 방사선 치료 병변 허용)
• 하대정맥, 폐동맥, 대동맥을 포함하되 이에 국한되지 않는 주요 혈관을 침범하는 병변. 참고: 혈관 내 종양 확장(예: 신정맥 또는 하대정맥의 종양 혈전)이 있는 대상자는 주 연구자 승인 후 적격 가능.
• 안전한 연구 참여를 방해할 기타 임상적으로 유의한 장애.
• 전신 치료가 필요한 활동성 감염. 참고: 예방적 항미생물 치료(항생제, 항진균제, 항바이러스제)는 허용됩니다.
• 심각한 비치유 상처/궤양/골절. 참고: 종양 관련 피부 병변으로 인한 비치유 상처 또는 궤양은 허용됩니다.
• 흡수불량 증후군.
• 약리학적으로 보상되지 않은, 증상이 있는 갑상선기능저하증.
• 중등도에서 중증 간기능 장애(Child-Pugh B 또는 C).
• 혈액투석 또는 복막투석 필요.
• 실질 장기 또는 동종 조혈모세포 이식 병력.
• 통제되지 않은 HIV, B형 간염 또는 C형 간염 감염, 면역결핍 진단, 및/또는 결핵(활성 또는 잠복).
• 알려진 통제된 HIV 감염(HIV RNA PCR에서 검출되지 않는 바이러스 부하) 및 CD4 수치가 350 이상인 참가자(자발적 또는 안정적인 항바이러스 요법 시)는 적격입니다.

이러한 참가자의 경우 모니터링은 현지 기준에 따라 수행됩니다.

• 통제된 감염(검출 한계 미만의 혈청 HBV DNA PCR 및 B형 간염 항바이러스 치료 중)이 있는 HBsAg 양성 참가자는 적격입니다. 통제된 감염이 있는 참가자는 HBV DNA의 정기적 모니터링을 받아야 합니다. 참가자는 연구용 약물 최종 투여 후 최소 6개월 동안 항바이러스 치료를 유지해야 합니다.
• HBsAg 음성이지만 총 HBcAb 양성인 참가자는 다음 요구사항에 따라 허용됩니다: 스크리닝 시 혈청 HBV DNA PCR이 검출 한계 이상이면 연구 시작 전 HBV 항바이러스 치료를 시작합니다. 혈청 HBV DNA PCR이 검출 한계 미만이면 HBsAg의 정기적 모니터링을 수행해야 합니다.

• 통제된 감염(자발적 또는 성공적인 이전 항-HCV 치료 과정에 반응하여 PCR로 HCV RNA 검출되지 않음)이 있는 HCV Ab+ 참가자는 적격입니다

  • 참고: 적격이 되려면 CYP 억제제(예: 지도부딘, 리토나비르, 코비시스타트, 디다노신) 또는 CYP3 유도제(에파비렌즈)를 복용하는 참가자는 연구 치료 시작 7일 전에 이들 약물을 포함하지 않는 다른 요법으로 변경해야 합니다. 항레트로바이러스 요법(ART)은 첫 투여 최소 4주 전부터 받아야 했습니다.
  • 참고: CD4+ T 세포 수 및 바이러스 부하는 현지 의료 제공자에 의해 표준 치료에 따라 모니터링됩니다.
• 최근 대수술(부록 B에 정의됨) 또는 소수술. 일부 환자는 주 연구자와 논의 후 개별 사례별로 적격 가능할 수 있습니다. 대수술 또는 소수술로 인한 상처 치유는 연구 치료 첫 투여 전에 완료되어야 합니다.
• 연구 치료 첫 투여 전 14일 이내 심전도(ECG) 기준 Fridericia 공식으로 계산된 보정 QT 간격(QTcF) > 480 ms.
• 연구 계획서 요구사항 준수 능력 또는 정보제공동의 제공에 방해가 될 가능성이 있는 정신 질환 병력.
• 임신 중이거나 수유 중인 여성.
• 정제를 삼키거나 경구 또는 비위관(NG) 또는 위루관(PEG) 튜브를 통해 현탁액을 섭취할 수 없는 경우.
• 이전에 확인된 연구 치료제 성분에 대한 알레르기 또는 과민반응.
• 활성 치료가 필요하고 연구자의 의견으로 연구용 제품에 대한 방사선학적 반응 평가 모니터링을 방해할 것으로 판단되는 다른 악성 종양, 연구 치료 첫 투여 2년 이내, 단 표재성 피부암 또는 국소적, 저등급 종양으로 완치된 것으로 간주되고 전신 치료를 받지 않은 경우는 예외. 우연히 진단된 전립선암은 T2N0M0 이하 단계 및 Gleason 점수 ≤ 6으로 평가되는 경우 허용됩니다.
• 연구자의 의견으로 환자의 안전 또는 연구 완수 능력을 저해할 기타 조건.
• 등록 2년 이내의 모든 활동성, 알려진, 또는 의심되는 자가면역 질환. 참고: 제1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 갑상선기능저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선, 또는 탈모), 또는 외부 유발인자가 없는 경우 재발하지 않을 것으로 예상되는 상태가 있는 대상자는 등록이 허용됩니다.
• 특발성 폐섬유화, 조직화 폐렴(예: 세기관지염 폐쇄성), 약물 유발 폐렴, 특발성 폐렴 병력, 또는 스크리닝 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴 증거. 방사선 조사 영역의 방사선 폐렴(섬유화) 병력은 허용됩니다.
• 면역결핍 진단 또는 연구 치료 첫 투여 2주 이내에 전신 스테로이드 요법(> 10 mg 일일 프레드니손 상당량) 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 경우. 흡입, 비강 내, 관절 내, 및 국소 코르티코스테로이드 및 미네랄코르티코이드는 허용됩니다. 참고: 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 부신 대체 스테로이드 용량 > 10 mg 일일 프레드니손 상당량은 허용됩니다. 알레르기 상태(예: 조영제 알레르기) 또는 종양 관련 호흡곤란에 대한 전신 코르티코스테로이드 고용량의 일시적 단기 사용(등록 전 주에 최대 2일)도 허용됩니다.
• 연구 치료 첫 투여 30일 이내의 생백신, 약독화 백신 투여.
• 섹션 5.4.1에 상세히 명시된 기타 금지된 병용 요법을 복용하는 환자.