Een Multi-Center Single-Arm Fase 2 Onderzoek Van Zanzalintinib In Combinatie Met Cemiplimab In BRAF Wild-Type Anaplastisch Schildkliercarcinoom: De ZEPHYR Studie

Inclusiecriteria:

• Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
• Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 2 hebben. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voor de datum van toewijzing/randomisatie.
• Pathologische bevindingen die de klinische indruk van anaplastisch schildkliercarcinoom ondersteunen. Diagnose kan terminologie omvatten die consistent is met of suggereert voor anaplastisch schildkliercarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, plaveiselcelcarcinoom; carcinoom met spoelvormige, reuzen- of epitheliale kenmerken; slecht gedifferentieerd carcinoom met pleomorfisme, uitgebreide necrose met aanwezige tumorcellen.
• Patiënten waarvan wordt geacht dat zij niet-resectabele locoregionale ziekte (stadium IVB) of gemetastaseerde ziekte (stadium IVC) hebben. Patiënten die niet bereid zijn tot chirurgie of externe bestraling komen ook in aanmerking.
• Patiënten met BRAF-wild type ATC komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten met een BRAFV600E-mutatie die de door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen, dabrafenib/trametinib, niet kunnen ontvangen, komen ook in aanmerking mits dit gedocumenteerd is.
• Tenzij klinisch gecontra-indiceerd, zullen alle patiënten met actieve nekaandoeningen die geen eerdere nekbestraling hebben gehad, in aanmerking worden genomen voor palliatieve dosis EBRT aan de nek (bij voorkeur 14 Gy, maar 7 tot 30 Gy is acceptabel) binnen één maand voor aanvang van de studie geneesmiddelen. Alle patiënten die in aanmerking komen voor palliatieve nek EBRT en geen bestraling ondergaan, moeten met de PI worden besproken voor studiegeschiktheid. Bij patiënten met een instabiele luchtweg moet een interventie om de luchtweg te stabiliseren worden geïmplementeerd vóór inclusie.
• Patiënten moeten adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling:
• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L) zonder granulocyt koloniestimulerende factor ondersteuning binnen 2 weken na verzameling van het screeninglaboratoriummonster.
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/L) zonder transfusie binnen 2 weken na verzameling van het screeninglaboratoriummonster.
• Hemoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) zonder transfusie binnen 2 weken vóór verzameling van het screeninglaboratoriummonster.
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1.5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1.2 x bovengrens van normaal (ULN).
• Alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN. Voor proefpersonen met gedocumenteerde botmetastasen ALP ≤ 5 x ULN. Voor proefpersonen met gelijktijdige levermetastasen, AST/ALT ≤ 5 x ULN
• Totaal bilirubine ≤ 1.5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x ULN).
• Serumcreatinine ≤ 1.5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec) met behulp van de Cockcroft Gault-vergelijking. Urine eiwit-creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) creatinine.
• In staat om het protocol te begrijpen en na te leven en moet de geïnformeerde toestemmingsdocument hebben ondertekend.
• Voor patiënten met aanwijzingen voor chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale lading ondetecteerbaar zijn onder suppressieve therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met bekende geschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of geschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie hebben met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten < klasse II zijn.
• Seksueel actieve vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (gedefinieerd in Bijlage A) tijdens de studie gedurende 186 dagen na de laatste dosis zanzalintinib of 4 maanden na de laatste dosis cemiplimab, wat later is. Bovendien moeten mannen akkoord gaan met het niet doneren van sperma en vrouwen moeten akkoord gaan met het niet doneren van eicellen (ova, oocyte) voor reproductiedoeleinden gedurende dezezelfde periodes.
• Vrouwen met kinderwens (WOCBP) mogen niet zwanger zijn bij screening. Vrouwelijke proefpersonen worden als vruchtbaar beschouwd tenzij aan één van de volgende criteria wordt voldaan:
• Postmenopauzaal, d.w.z. geen menstruatie in ≥ 12 opeenvolgende maanden bij een vrouw > 45 jaar in afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar een serum follikelstimulerend hormoon [FSH]-niveau > 40 mIU/mL hebben om de menopauze te bevestigen
• Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
• Ovariumfalen (Follicle Stimulating Hormone en Estradiol in menopauzaal bereik, die Whole Pelvic Radiation Therapy hebben ontvangen).
• Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

Exclusiecriteria:

• Eerdere behandeling met zanzalintinib of een andere multikinaseremmer (bijv. lenvatinib, sorafenib, vandetanib, cabozantinib).
• Eerdere behandeling met cemiplimab of een andere immuuncheckpointremmer of immunotherapie (bijv. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Ontvangst van elk type kleine molecule kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden voor de eerste dosis van de studiebehandeling, wat langer is.
• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief experimenteel) binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling
• Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere radiotherapie die niet volledig zijn opgelost (bijv. bestralingsoesofagitis of andere ontsteking van de viscera).
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Opmerking: Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en zonder corticosteroïdenbehandeling op het moment van inclusie. Opmerking: Laesies aan de schedelbasis zonder definitief bewijs van dural of hersenparenchym betrokkenheid zijn toegestaan.
• Gelijktijdige antistolling met orale antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, directe trombineremmers) en bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel), behalve:
• Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokale toepasselijke richtlijnen) en lage dosis laag moleculair gewicht heparines (LMWH).
• Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken gedurende ten minste 1 week voor de eerste dosis van de studiebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime. Opmerking: Proefpersonen moeten orale antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, directe trombineremmers) hebben gestaakt binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voor de eerste dosis van de studiebehandeling, wat langer is.
• Enige complementaire medicatie (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese geneesmiddelen) om de bestudeerde ziekte te behandelen binnen 2 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Elektrolyt afwijkingen die niet zijn gecorrigeerd, met uitzondering van calcium als oraal calcium en calcitriol worden getitreerd.
• Vrij thyroxine (FT4) buiten het laboratorium normale referentiebereik. Asymptomatische proefpersonen met FT4-afwijkingen kunnen in aanmerking komen na goedkeuring door de Principal Investigator
• Proefpersonen met > 2+ proteïnurie op urinedipstick test tenzij een 24-uurs urinecollectie voor kwantitatieve beoordeling aangeeft dat het urine-eiwit <1 g/24 uur is.
• De proefpersoon heeft ongecontroleerde, significante intercurrente of recente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:
• Instabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen:
• Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, klasse 2 of hoger, instabiele angina pectoris, nieuw ontstane angina, ernstige hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, Torsades de pointes).
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
• Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct, of andere klinisch significante arteriële trombotische en/of ischemische gebeurtenis binnen 12 maanden voor de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) of eerdere klinisch significante veneuze gebeurtenissen binnen 3 maanden voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Opmerking: Proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan als asymptomatisch en stabiel bij screening en een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken gedurende ten minste 1 week voor de eerste dosis van de studiebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime.

Opmerking: Proefpersonen die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de Principal Investigator.

• Eerdere geschiedenis van myocarditis.
• Gastro-intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:
• Tumoren die het GI-kanaal binnendringen vanuit externe viscera
• Actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
• Acute obstructie van de darm, maaguitgang, of pancreatische of galweg binnen 6 maanden voor de eerste dosis tenzij de oorzaak van obstructie definitief is behandeld en de proefpersoon asymptomatisch is
• Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie, of intra-abdominal abces binnen 6 maanden voor de eerste dosis. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Bekende maag- of slokdarmvarices
• Ascites, pleuravocht of pericardvocht dat drainage vereist in de laatste 4 weken
• Klinisch significante hematurie, hematemesis of hemoptoë van > 0.5 theelepel (2.5 ml) rood bloed, of andere geschiedenis van significante bloeding (bijv. pulmonale bloeding) binnen 12 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Patiënten met vermoedelijke tracheale of slokdarminvasie kunnen op case-by-case basis worden geïncludeerd na overleg met de principal investigator. De mate van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. arteria carotis) moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloeding en tracheo-oesofageale fistel geassocieerd met tumorverkleining/necrose na zanzalintinibtherapie.
• Symptomatische caviterende pulmonale laesie(s) of endobronchiale ziekte (asymptomatische of bestraalde laesies toegestaan)
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen, waaronder maar niet beperkt tot, vena cava inferior, arteria pulmonalis of aorta. Opmerking: Proefpersonen met intravasculaire tumorextensie (bijv. tumortrombus in nierader of vena cava inferior) kunnen in aanmerking komen na goedkeuring door de Principal Investigator.
• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige studiedeelname verhinderen.
• Actieve infectie die systemische behandeling vereist. Opmerking: Profylactische antimicrobiële behandelingen (antibiotica, antimycotica, antivirale middelen) zijn toegestaan.
• Ernstige niet-genezende wond/ulcus/botbreuk. Opmerking: niet-genezende wonden of ulcera zijn toegestaan als gevolg van tumor-geassocieerde huidlaesies.
• Malabsorptiesyndroom.
• Farmacologisch ongecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
• Matige tot ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B of C).
• Behoefte aan hemodialyse of peritoneaaldialyse.
• Geschiedenis van vaste orgaan- of allogene stamceltransplantatie.
• Ongecontroleerde infectie met HIV, hepatitis B of hepatitis C infectie, diagnose van immunodeficiëntie, en/of tuberculose (actief of latent).
• Deelnemers met bekende gecontroleerde HIV-infectie (ondetecteerbare virale lading op HIV RNA PCR) en CD4-telling boven 350 spontaan of op een stabiel antiviraal regime komen in aanmerking.

Voor deze deelnemers zal monitoring worden uitgevoerd volgens lokale normen.

• Deelnemers met HBsAg positief die gecontroleerde infectie hebben (serum HBV DNA PCR die onder de detectielimiet is en antivirale therapie voor hepatitis B ontvangen) komen in aanmerking. Deelnemers met gecontroleerde infecties moeten periodieke monitoring van HBV DNA ondergaan. Deelnemers moeten antivirale therapie blijven gebruiken gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het experimentele studiegeneesmiddel.
• Deelnemers met HBsAg negatief maar totaal HBcAb positief zijn toegestaan met de volgende vereisten: Als serum HBV DNA PCR boven de detectielimiet is bij screening, start HBV antivirale therapie vóór studie-invoer. Als serum HBV DNA PCR onder de detectielimiet is, moet periodieke monitoring van HBsAg worden uitgevoerd.

• Deelnemers die HCV Ab+ zijn die gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV RNA door PCR spontaan of in reactie op een succesvolle eerdere kuur anti-HCV therapie) komen in aanmerking

  • Opmerking: Om in aanmerking te komen, moeten deelnemers die CYP-remmers (bijv. zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) of CYP3-induceerders (efavirenz) gebruiken overstappen op een ander regime dat deze geneesmiddelen niet bevat 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling. Antiretrovirale therapieën (ART) moeten ten minste 4 weken vóór de eerste dosis zijn ontvangen.
  • Opmerking: CD4+ T-cel tellingen en virale lading worden gemonitord volgens standaardzorg door de lokale gezondheidszorgverlener.
• Recente grote (zoals gedefinieerd in Bijlage B) of kleine chirurgie. Sommige patiënten kunnen op case-by-case basis in aanmerking komen na overleg met de principal investigator. Volledige wondgenezing van grote of kleine chirurgie moet hebben plaatsgevonden ten minste vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Gecorrigeerde QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 480 ms binnen 14 dagen per elektrocardiogram (ECG) vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Geschiedenis van psychiatrische ziekte die waarschijnlijk interfereert met het vermogen om aan protocolvereisten te voldoen of geïnformeerde toestemming te geven.
• Zwangere of lacterende vrouwen.
• Onvermogen om tabletten in te slikken of een suspensie in te nemen, ofwel oraal of via een nasogastrische (NG) of gastrostomie (PEG) sonde.
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de studiebehandelingsformuleringen.
• Een ander maligniteit dat actieve therapie vereist en naar mening van de onderzoeker zou interfereren met monitoring van radiologische beoordelingen van respons op het Onderzoeksproduct, binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de studiebehandeling, behalve voor oppervlakkige huidkankers, of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet behandeld met systemische therapie. Incidenteel gediagnosticeerde prostaatkanker is toegestaan indien beoordeeld als stadium ≤ T2N0M0 en Gleason score ≤ 6.
• Andere omstandigheden die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om de studie te voltooien, in gevaar zouden brengen.
• Enige actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte binnen twee jaar na inclusie. Opmerking: Proefpersonen met type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie alleen hormoonvervanging vereist, huidziekten (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren in afwezigheid van een externe trigger, mogen deelnemen.
• Geschiedenis van idiopathische pulmonaire fibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op screening thorax computertomografie (CT) scan. Geschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Diagnose van immunodeficiëntie of ontvangst van systemische steroïdtherapie (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling. Ingeademde, intranasale, intra-articulaire en topische corticosteroïden en mineralocorticoïden zijn toegestaan. Opmerking: Bijniervervangende steroïddoses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalent zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte. Kortdurend gebruik van hogere doses systemische corticosteroïden (tot 2 dagen in de week vóór inclusie) voor allergische aandoeningen (bijv. contrastallergie) of tumor-gerelateerde respiratoire distress is ook toegestaan.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Patiënten die een van de andere verboden gelijktijdige therapieën gebruiken zoals beschreven in sectie 5.4.1.