Um Estudo Multicêntrico de Fase 2, de Braço Único, de Zanzalintinib em Combinação com Cemiplimab no Cancro Anaplásico da Tiróide BRAF Tipo Selvagem: O Estudo ZEPHYR

Critérios de Inclusão:

• Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Ter um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. A avaliação do ECOG deve ser realizada nos 7 dias anteriores à data de alocação/randomização.
• Resultados patológicos que suportem a impressão clínica de carcinoma anaplásico da tiroide. O diagnóstico pode incluir terminologia consistente com ou sugestiva de carcinoma anaplásico da tiroide, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso; carcinoma com características fusiformes, de células gigantes ou epiteliais; carcinoma pouco diferenciado com pleomorfismo, necrose extensa com células tumorais presentes.
• Pacientes considerados com doença locorregional irressecável (estádio IVB) ou doença metastática (estádio IVC). Pacientes que não estão dispostos a submeter-se a cirurgia ou radioterapia externa também são elegíveis.
• Pacientes com ATC do tipo BRAF selvagem serão elegíveis para este estudo. Pacientes com mutação BRAFV600E que não possam receber os fármacos aprovados pela FDA, dabrafenib/trametinib, também são elegíveis desde que isso seja documentado.
• A menos que clinicamente contraindicado, todos os pacientes com doença cervical ativa que não tenham recebido radioterapia cervical prévia serão considerados para EBRT de dose paliativa no pescoço (preferencialmente 14 Gy, mas 7 a 30 Gy é aceitável) no prazo de um mês antes do início dos fármacos do estudo. Todos os pacientes elegíveis para EBRT cervical paliativa que não sejam submetidos a radioterapia precisarão ser discutidos com o Investigador Principal para elegibilidade no estudo. Em pacientes com via aérea instável, uma intervenção para estabilizar a via aérea deve ser implementada antes da inscrição.
• Os pacientes devem ter função orgânica e medular adequada, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais nos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) sem suporte de fator estimulante de colónias de granulócitos nas 2 semanas anteriores à recolha da amostra laboratorial de rastreio.
• Plaquetas ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 GI/L) sem transfusão nas 2 semanas anteriores à recolha da amostra laboratorial de rastreio.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sem transfusão nas 2 semanas anteriores à recolha da amostra laboratorial de rastreio.
• Relação Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,2 x limite superior do normal (ULN).
• Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN. Para sujeitos com metástase óssea documentada, ALP ≤ 5 x ULN. Para sujeitos com metástases hepáticas concomitantes, AST/ALT ≤ 5 x ULN.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (para sujeitos com doença de Gilbert ≤ 3 x ULN).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault. Razão proteína-creatinina urinária (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) de creatinina.
• Capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
• Para pacientes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetetável sob terapia supressiva, se indicado.
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca usando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este ensaio, os pacientes devem ser < classe II.
• Sujeitos sexualmente ativos e férteis e seus parceiros devem concordar em usar um método altamente eficaz de contraceção (definido no Apêndice A) durante o curso do estudo por 186 dias após a última dose de zanzalintinib ou 4 meses após a última dose de cemiplimab, o que for posterior. Além disso, os homens devem concordar em não doar esperma e as mulheres devem concordar em não doar óvulos (ova, oócitos) para fins de reprodução durante estes mesmos períodos.
• Mulheres com potencial de engravidar (WOCBP) não devem estar grávidas no rastreio. As mulheres são consideradas com potencial de engravidar a menos que um dos seguintes critérios seja atendido:
• Pós-menopausa, ou seja, sem menstruação por ≥ 12 meses consecutivos numa mulher > 45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de hormona folículo-estimulante [FSH] > 40 mUI/mL para confirmar a menopausa.
• História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
• Falência ovariana (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol na faixa menopáusica, que tenham recebido Radioterapia de Pélvis Total).
• História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

Critérios de Exclusão:

• Tratamento prévio com zanzalintinib ou qualquer outro inibidor multiquinase (ex., lenvatinib, sorafenib, vandetanib, cabozantinib).
• Tratamento prévio com cemiplimab ou qualquer outro inibidor de checkpoint imunológico ou imunoterapia (ex., anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Receção de qualquer tipo de inibidor de quinase de pequena molécula (incluindo inibidor de quinase investigacional) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.
• Receção de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistémica (incluindo investigacional) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Sujeitos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia prévia que não tenham resolvido completamente (ex., esofagite por radiação ou outra inflamação das vísceras).
• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural cranial, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Sujeitos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da inscrição. Nota: Lesões da base do crânio sem evidência definitiva de envolvimento dural ou do parênquima cerebral são permitidas.
• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (ex., varfarina, inibidores diretos da trombina) e inibidores da agregação plaquetária (ex., clopidogrel), exceto:
• Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
• Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabano, edoxabano ou apixabano em sujeitos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação. Nota: Os sujeitos devem ter descontinuado anticoagulantes orais (ex., varfarina, inibidores diretos da trombina) dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.
• Quaisquer medicações complementares (ex., suplementos herbais ou medicinas tradicionais chinesas) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Anormalidades eletrolíticas que não tenham sido corrigidas, com exceção do cálcio se cálcio oral e calcitriol estiverem sendo titulados.
• Tiroxina livre (FT4) fora do intervalo de referência normal do laboratório. Sujeitos assintomáticos com anormalidades de FT4 podem ser elegíveis após aprovação do Investigador Principal.
• Sujeitos com proteinúria > 2+ no teste de fita urinária, a menos que uma recolha de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína urinária é <1 g/24 horas.
• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa não controlada, incluindo, mas não se limitando a, as seguintes condições:
• Distúrbios cardiovasculares instáveis ou em deterioração:
• Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, classe 2 ou superior, angina pectoris instável, angina de novo, arritmias cardíacas graves (ex., flutter ventricular, fibrilação ventricular, Torsades de pointes).
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar de tratamento anti-hipertensivo ótimo.
• Acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório [AIT]), enfarte do miocárdio ou outro evento trombótico arterial e/ou isquémico clinicamente significativo dentro de 12 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) ou eventos venosos clinicamente significativos prévios dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Sujeitos com diagnóstico de TVP dentro de 6 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis no rastreio e estiverem em dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.

Nota: Sujeitos que não requerem terapia de anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo Investigador Principal.

• História prévia de miocardite.
• Distúrbios gastrointestinais (GI) incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:
• Tumores invadindo o trato GI a partir de vísceras externas.
• Doença péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite, ou pancreatite aguda.
• Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses antes da primeira dose, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente tratada e o sujeito esteja assintomático.
• Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cura completa de um abcesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Varizes gástricas ou esofágicas conhecidas.
• Ascite, derrame pleural ou líquido pericárdico requerendo drenagem nas últimas 4 semanas.
• Hematúria clinicamente significativa, hematemese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho, ou outra história de sangramento significativo (ex., hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com suspeita de invasão traqueal ou esofágica podem ser incluídos caso a caso após discussão com o investigador principal. O grau de invasão/infiltração tumoral de vasos sanguíneos principais (ex., artéria carótida) deve ser considerado devido ao potencial risco de hemorragia grave e fístula traqueoesofágica associada à redução/necrose tumoral após terapia com zanzalintinib.
• Lesão(ões) pulmonar(es) cavitária(s) sintomática(s) ou doença endobrônquica (lesões assintomáticas ou irradiadas permitidas).
• Lesões invadindo vaso sanguíneo principal incluindo, mas não se limitando a, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta. Nota: Sujeitos com extensão tumoral intravascular (ex., trombo tumoral em veia renal ou veia cava inferior) podem ser elegíveis após aprovação do Investigador Principal.
• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.
• Infeção ativa requerendo tratamento sistémico. Nota: Tratamentos antimicrobianos profiláticos (antibióticos, antimicóticos, antivirais) são permitidos.
• Ferida/úlcera/fratura óssea grave não cicatrizada. Nota: feridas ou úlceras não cicatrizadas são permitidas se devidas a lesões cutâneas associadas ao tumor.
• Síndrome de má absorção.
• Hipotireoidismo sintomático, não compensado farmacologicamente.
• Comprometimento hepático moderado a grave (Child-Pugh B ou C).
• Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
• História de transplante de órgão sólido ou de células estaminais alogénicas.
• Infeção não controlada por VIH, hepatite B ou hepatite C, diagnóstico de imunodeficiência e/ou tuberculose (ativa ou latente).
• Participantes com infeção por VIH conhecida controlada (carga viral indetetável no PCR de RNA do VIH) e contagem de CD4 acima de 350, espontaneamente ou em regime antiviral estável, são elegíveis.

Para estes participantes, a monitorização será realizada de acordo com os padrões locais.

• Participantes com HBsAg positivo que tenham infeção controlada (PCR de DNA do HBV sérico abaixo do limite de deteção e recebendo terapia antiviral para hepatite B) são elegíveis. Participantes com infeções controladas devem realizar monitorização periódica do DNA do HBV. Os participantes devem permanecer em terapia antiviral por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento investigacional do estudo.
• Participantes com HBsAg negativo mas HBcAb total positivo são permitidos com os seguintes requisitos: Se o PCR de DNA do HBV sérico estiver acima do limite de deteção no rastreio, iniciar terapia antiviral para HBV antes da entrada no estudo. Se o PCR de DNA do HBV sérico estiver abaixo do limite de deteção, deve ser realizada monitorização periódica do HBsAg.

• Participantes que são HCV Ab+ que tenham infeção controlada (RNA do HCV indetetável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso prévio bem-sucedido de terapia anti-HCV) são elegíveis.

  • Nota: Para serem elegíveis, participantes tomando inibidores do CYP (ex., zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) ou indutores do CYP3 (efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não inclua estes fármacos 7 dias antes do início do tratamento do estudo. As terapias antirretrovirais (TAR) devem ter sido recebidas por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose.
  • Nota: Contagens de células T CD4+ e carga viral são monitorizadas de acordo com o padrão de cuidados pelo prestador de cuidados de saúde local.
• Cirurgia maior (conforme definido no Apêndice B) ou menor recente. Alguns pacientes podem ser elegíveis caso a caso após discussão com o investigador principal. A cicatrização completa da ferida de cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História de doença psiquiátrica que provavelmente interfira com a capacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou dar consentimento informado.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou ingerir uma suspensão por via oral ou por sonda nasogástrica (NG) ou gastrostomia (PEG).
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações do tratamento do estudo.
• Outra malignidade que requer terapia ativa e, na opinião do Investigador, interferiria com a monitorização das avaliações radiológicas de resposta ao Produto Investigacional, dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para cancros de pele superficiais, ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistémica. Cancro da próstata diagnosticado incidentalmente é permitido se avaliado como estádio ≤ T2N0M0 e pontuação de Gleason ≤ 6.
• Outras condições que, na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de completar o estudo.
• Qualquer doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita dentro de dois anos da inscrição. Nota: Sujeitos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo apenas requerendo reposição hormonal, distúrbios cutâneos (como vitiligo, psoríase ou alopecia) não requerendo tratamento sistémico, ou condições não esperadas de recidivar na ausência de um gatilho externo são permitidos inscrever-se.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (ex., bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por fármacos, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) torácica de rastreio. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia com esteroides sistémicos (> 10 mg diários equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Corticosteroides inalados, intranasais, intra-articulares e tópicos e mineralocorticoides são permitidos. Nota: Doses de reposição adrenal de esteroides > 10 mg diários equivalente de prednisona são permitidas na ausência de doença autoimune ativa. Uso transitório de curto prazo de doses mais altas de corticosteroides sistémicos (até 2 dias na semana antes da inscrição) para condições alérgicas (ex., alergia ao contraste) ou desconforto respiratório relacionado ao tumor também é permitido.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Pacientes tomando qualquer uma das outras terapias concomitantes proibidas conforme detalhado na secção 5.4.1.