Многоцентровое исследование II фазы с одной группой по применению занзалинтиниба в комбинации с цемиплимабом при BRAF-диком типе анапластического рака щитовидной железы: исследование ZEPHYR

Критерии включения:

• Участники мужского/женского пола в возрасте не менее 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Иметь статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до даты распределения/рандомизации.
• Патологические данные, подтверждающие клиническое впечатление анапластического рака щитовидной железы. Диагноз может включать терминологию, соответствующую или предполагающую анапластический рак щитовидной железы, недифференцированную карциному, плоскоклеточный рак; карциному с веретеноклеточными, гигантоклеточными или эпителиальными признаками; низкодифференцированную карциному с плеоморфизмом, обширным некрозом с наличием опухолевых клеток.
• Пациенты, признанные имеющими нерезектабельное локорегионарное заболевание (стадия IVB) или метастатическое заболевание (стадия IVC). Пациенты, не желающие подвергаться хирургическому вмешательству или дистанционной лучевой терапии, также подходят.
• Пациенты с BRAF-диким типом ATC будут иметь право на участие в этом исследовании. Пациенты с мутацией BRAFV600E, которые не могут получать одобренные FDA препараты дабрафениб/траметиниб, также подходят при условии документального подтверждения этого.
• За исключением клинических противопоказаний, всем пациентам с активным заболеванием шеи, не получавшим ранее облучение шеи, будет рассмотрена паллиативная доза ДЛТ на область шеи (предпочтительно 14 Гр, но допустимо 7–30 Гр) в течение одного месяца до начала приема исследуемых препаратов. Все пациенты, имеющие право на паллиативную ДЛТ шеи, но не прошедшие облучение, должны быть обсуждены с главным исследователем для определения права на участие в исследовании. У пациентов с нестабильными дыхательными путями перед включением в исследование должно быть проведено вмешательство для стабилизации дыхательных путей.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, что подтверждается соответствием всем следующим лабораторным критериям в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм³ (≥ 1,5 ГИ/л) без поддержки колониестимулирующего фактора гранулоцитов в течение 2 недель после сбора скринингового лабораторного образца.
• Тромбоциты ≥ 100 000/мм³ (≥ 100 ГИ/л) без переливания в течение 2 недель после сбора скринингового лабораторного образца.
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л) без переливания в течение 2 недель до сбора скринингового лабораторного образца.
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,2 × верхней границы нормы (ВГН).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 × ВГН. Для субъектов с документированными метастазами в кости ЩФ ≤ 5 × ВГН. Для субъектов с сопутствующими метастазами в печень АСТ/АЛТ ≤ 5 × ВГН.
• Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (для субъектов с синдромом Жильбера ≤ 3 × ВГН).
• Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (≥ 0,67 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта. Соотношение белок/креатинин в моче (СКБ) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) креатинина.
• Способность понимать и соблюдать требования протокола и наличие подписанного документа информированного согласия.
• Для пациентов с признаками хронической инфекции вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой на супрессивной терапии, если это показано.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в этом исследовании пациенты должны быть < II класса.
• Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (определенный в Приложении A) в течение исследования и в течение 186 дней после последней дозы занзалинтиниба или 4 месяцев после последней дозы цемиплимаба, в зависимости от того, что наступит позже. Кроме того, мужчины должны согласиться не сдавать сперму, а женщины — не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей воспроизводства в течение этих же периодов.
• Женщины детородного потенциала (ЖДП) не должны быть беременны на момент скрининга. Женщины считаются имеющими детородный потенциал, если не выполняется одно из следующих критериев:
• Постменопауза, т.е. отсутствие менструаций в течение ≥ 12 последовательных месяцев у женщины > 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, у женщин < 55 лет уровень фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в сыворотке должен быть > 40 мМЕ/мл для подтверждения менопаузы.
• Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.
• Недостаточность яичников (ФСГ и эстрадиол в менопаузальном диапазоне, получившие лучевую терапию на весь таз).
• Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.

Критерии исключения:

• Предыдущее лечение занзалинтинибом или любым другим мультикиназным ингибитором (например, ленватинибом, сорафенибом, вандетанибом, кабозантинибом).
• Предыдущее лечение цемиплимабом или любым другим ингибитором иммунных контрольных точек или иммунотерапией (например, анти-CTLA4, анти-PD-1, анти-PD-L1, BiTE).
• Получение любого типа ингибитора киназ малых молекул (включая исследуемый ингибитор киназ) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше.
• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предыдущей лучевой терапии, которые полностью не разрешились (например, лучевой эзофагит или другое воспаление внутренних органов).
• Известные метастазы в головной мозг или краниальная эпидуральная болезнь, за исключением случаев адекватного лечения лучевой терапией и/или хирургией (включая радиохирургию) и стабильности в течение не менее 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Примечание: Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и без лечения кортикостероидами на момент включения. Примечание: Допускаются поражения основания черепа без четких признаков вовлечения твердой мозговой оболочки или паренхимы мозга.
• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина) и ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом), за исключением:
• Профилактического применения низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
• Терапевтических доз НМГ или антикоагулянтной терапии прямыми ингибиторами фактора Xa ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в мозг, которые находятся на стабильной дозе антикоагулянта не менее 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагуляции. Примечание: Субъекты должны были прекратить прием пероральных антикоагулянтов (например, варфарина, прямых ингибиторов тромбина) в течение 3 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше.
• Любые дополнительные лекарства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
• Нескорректированные нарушения электролитов, за исключением кальция, если титруются пероральный кальций и кальцитриол.
• Свободный тироксин (FT4) за пределами нормального лабораторного референсного диапазона. Бессимптомные субъекты с аномалиями FT4 могут быть допущены после одобрения главным исследователем.
• Субъекты с протеинурией > 2+ при тестировании тест-полоской мочи, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок в моче < 1 г/24 часа.
• У субъекта неконтролируемое, значительное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, но не ограничиваясь, следующими состояниями:
• Нестабильные или ухудшающиеся сердечно-сосудистые расстройства:
• Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA, нестабильная стенокардия, впервые возникшая стенокардия, серьезные сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию.
• Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда или другое клинически значимое артериальное тромботическое и/или ишемическое событие в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.
• Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или предыдущие клинически значимые венозные события в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения. Примечание: Субъекты с диагнозом ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они бессимптомны и стабильны при скрининге и находятся на стабильной дозе антикоагулянта не менее 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагуляции.

Примечание: Субъекты, не требующие предшествующей антикоагулянтной терапии, могут быть допущены, но должны быть обсуждены и одобрены главным исследователем.

• Предыдущий анамнез миокардита.
• Желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, включая те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свища:
• Опухоли, инвазирующие ЖКТ из внешних внутренних органов.
• Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, или острый панкреатит.
• Острая обструкция кишечника, желудочного выхода, панкреатического или желчного протока в течение 6 месяцев до первой дозы, если причина обструкции окончательно устранена и субъект бессимптомен.
• Абдоминальный свищ, желудочно-кишечная перфорация, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого лечения.
• Известные желудочные или пищеводные варикозы.
• Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующие дренирования в последние 4 недели.
• Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови, или другой анамнез значительного кровотечения (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого лечения. Пациенты с подозрением на инвазию трахеи или пищевода могут быть включены в индивидуальном порядке после обсуждения с главным исследователем. Следует учитывать степень инвазии/инфильтрации опухоли в крупные кровеносные сосуды (например, сонную артерию) из-за потенциального риска тяжелого кровотечения и трахеопищеводного свища, связанного с уменьшением/некрозом опухоли после терапии занзалинтинибом.
• Симптоматические кавитирующие легочные поражения или эндобронхиальная болезнь (допускаются бессимптомные или облученные поражения).
• Поражения, инвазирующие крупные кровеносные сосуды, включая, но не ограничиваясь, нижнюю полую вену, легочную артерию или аорту. Примечание: Субъекты с внутрисосудистым распространением опухоли (например, опухолевый тромб в почечной вене или нижней полой вене) могут быть допущены после одобрения главным исследователем.
• Другие клинически значимые расстройства, которые препятствовали бы безопасному участию в исследовании.
• Активная инфекция, требующая системного лечения. Примечание: Допускаются профилактические противомикробные обработки (антибиотики, противогрибковые, противовирусные).
• Серьезные незаживающие раны/язвы/переломы костей. Примечание: Незаживающие раны или язвы разрешены, если они вызваны опухолевыми поражениями кожи.
• Синдром мальабсорбции.
• Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
• Умеренное или тяжелое нарушение функции печени (Child-Pugh B или C).
• Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа.
• Анамнез трансплантации твердых органов или аллогенной трансплантации стволовых клеток.
• Неконтролируемая инфекция ВИЧ, гепатитом B или гепатитом C, диагноз иммунодефицита и/или туберкулеза (активного или латентного).
• Участники с известной контролируемой ВИЧ-инфекцией (неопределяемая вирусная нагрузка по ПЦР РНК ВИЧ) и количеством CD4 выше 350 либо спонтанно, либо на стабильной антиретровирусной терапии, имеют право на участие. Для этих участников мониторинг будет проводиться в соответствии с местными стандартами.

• Участники с положительным HBsAg, у которых инфекция контролируется (ПЦР ДНК HBV в сыворотке ниже предела обнаружения и получающие противовирусную терапию по поводу гепатита B), имеют право на участие. Участники с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК HBV. Участники должны оставаться на противовирусной терапии не менее 6 месяцев после последней дозы исследуемого лекарственного средства.
• Участники с отрицательным HBsAg, но положительным общим HBcAb, допускаются при следующих требованиях: Если ПЦР ДНК HBV в сыворотке выше предела обнаружения при скрининге, начать противовирусную терапию HBV до входа в исследование. Если ПЦР ДНК HBV в сыворотке ниже предела обнаружения, необходимо проводить периодический мониторинг HBsAg.

• Участники, которые являются HCV Ab+ и имеют контролируемую инфекцию (неопределяемая РНК HCV по ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предыдущий курс противовирусной терапии против HCV), имеют право на участие

  • Примечание: Чтобы быть допущенными, участники, принимающие ингибиторы CYP (например, зидовудин, ритонавир, кобицистат, диданозин) или индукторы CYP3 (эфавиренз), должны перейти на другой режим, не включающий эти препараты, за 7 дней до начала исследуемого лечения. Антиретровирусная терапия (АРТ) должна приниматься не менее 4 недель до первой дозы.
  • Примечание: Количество CD4+ T-клеток и вирусная нагрузка контролируются в соответствии со стандартами лечения местным поставщиком медицинских услуг.
• Недавняя крупная (как определено в Приложении B) или малая хирургия. Некоторые пациенты могут быть допущены в индивидуальном порядке после обсуждения с главным исследователем. Полное заживление раны после крупной или малой хирургии должно произойти не менее чем до первой дозы исследуемого лечения.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридеричи (QTcF) > 480 мс в течение 14 дней по данным электрокардиограммы (ЭКГ) до первой дозы исследуемого лечения.
• Анамнез психического заболевания, которое, вероятно, помешает способности соблюдать требования протокола или дать информированное согласие.
• Беременные или кормящие женщины.
• Неспособность глотать таблетки или принимать суспензию перорально или через назогастральный (НГ) или гастростомический (ПЭГ) зонд.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
• Другая злокачественная опухоль, требующая активной терапии и, по мнению исследователя, мешающая мониторингу радиологических оценок ответа на исследуемый продукт, в течение 2 лет до первой дозы исследуемого лечения, за исключением поверхностных раков кожи или локализованных низкозлокачественных опухолей, признанных излеченными и не лечившихся системной терапией. Случайно диагностированный рак предстательной железы допускается, если оценен как стадия ≤ T2N0M0 и оценка по Глисону ≤ 6.
• Другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или способность пациента завершить исследование.
• Любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание в течение двух лет до включения. Примечание: Субъекты с сахарным диабетом 1 типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, не ожидаемыми к рецидиву при отсутствии внешнего триггера, допускаются к включению.
• Анамнез идиопатического легочного фиброза, организующей пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственной пневмонии, идиопатической пневмонии или признаки активной пневмонии на скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Анамнез лучевой пневмонии в поле облучения (фиброз) допускается.
• Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии (> 10 мг ежедневно в эквиваленте преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения. Ингаляционные, интраназальные, внутрисуставные и топические кортикостероиды и минералокортикоиды допускаются. Примечание: Заместительные дозы стероидов для надпочечников > 10 мг ежедневно в эквиваленте преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Кратковременное использование более высоких доз системных кортикостероидов (до 2 дней в неделю до включения) при аллергических состояниях (например, аллергия на контраст) или опухолевой дыхательной недостаточности также допускается.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения.
• Пациенты, принимающие любые другие запрещенные сопутствующие терапии, подробно описанные в разделе 5.4.1.