Un ensayo de fase 2, de un solo brazo y multicéntrico de Zanzalintinib en combinación con Cemiplimab en cáncer anaplásico de tiroides BRAF tipo salvaje: El ensayo ZEPHYR

Criterios de inclusión:

• Participantes hombres/mujeres con al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. La evaluación del ECOG debe realizarse en los 7 días previos a la fecha de asignación/aleatorización.
• Hallazgos patológicos que respalden la impresión clínica de carcinoma anaplásico de tiroides. El diagnóstico puede incluir terminología consistente con o sugerente de carcinoma anaplásico de tiroides, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso; carcinoma con características fusiformes, de células gigantes o epiteliales; carcinoma poco diferenciado con pleomorfismo, necrosis extensa con presencia de células tumorales.
• Pacientes considerados con enfermedad locorregional irresecable (estadio IVB) o enfermedad metastásica (estadio IVC). Los pacientes que no están dispuestos a someterse a cirugía o radioterapia de haz externo también son elegibles.
• Los pacientes con ATC de tipo salvaje BRAF serán elegibles para este estudio. Los pacientes con mutación BRAFV600E que no puedan recibir los fármacos aprobados por la FDA, dabrafenib/trametinib, también son elegibles siempre que esto esté documentado.
• A menos que esté clínicamente contraindicado, todos los pacientes con enfermedad cervical activa que no hayan recibido radioterapia cervical previa serán considerados para EBRT de dosis paliativa al cuello (preferiblemente 14 Gy, pero 7 a 30 Gy es aceptable) dentro del mes previo al inicio de los fármacos del estudio. Todos los pacientes elegibles para EBRT cervical paliativa que no se sometan a radioterapia deberán ser discutidos con el IP para la elegibilidad del estudio. En pacientes con vía aérea inestable, debe implementarse una intervención para estabilizar la vía aérea antes de la inscripción.
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada, basándose en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1.5 GI/L) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas de la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.
• Plaquetas ≥ 100,000/mm³ (≥ 100 GI/L) sin transfusión dentro de las 2 semanas de la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recolección de la muestra de laboratorio de cribado.
• Relación Normalizada Internacional (INR) ≤ 1.5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1.2 x límite superior de lo normal (ULN).
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN. Para sujetos con metástasis ósea documentada, ALP ≤ 5 x ULN. Para sujetos con metástasis hepáticas concurrentes, AST/ALT ≤ 5 x ULN.
• Bilirrubina total ≤ 1.5 x ULN (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x ULN).
• Creatinina sérica ≤ 1.5 x ULN o depuración de creatinina calculada ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/seg) usando la ecuación de Cockcroft-Gault. Relación proteína-creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) de creatinina.
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el documento de consentimiento informado.
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser < clase II.
• Sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben acordar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (definido en el Apéndice A) durante el curso del estudio durante 186 días después de la última dosis de zanzalintinib o 4 meses después de la última dosis de cemiplimab, lo que ocurra más tarde. Además, los hombres deben acordar no donar esperma y las mujeres deben acordar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante estos mismos períodos.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP) no deben estar embarazadas en el cribado. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que se cumpla uno de los siguientes criterios:
• Postmenopáusicas, es decir, sin menstruación durante ≥ 12 meses consecutivos en una mujer > 45 años de edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel de hormona folículo-estimulante [FSH] sérica > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia.
• Antecedentes de histerectomía o salpingo-ooforectomía bilateral.
• Fallo ovárico (Hormona Folículo-Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que han recibido Radioterapia Pélvica Completa).
• Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con zanzalintinib o cualquier otro inhibidor multiquinasa (p. ej., lenvatinib, sorafenib, vandetanib, cabozantinib).
• Tratamiento previo con cemiplimab o cualquier otro inhibidor de punto de control inmunitario o inmunoterapia (p. ej., anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Recepción de cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluyendo inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
• Recepción de cualquier tipo de terapia citotóxica, biológica u otro tratamiento sistémico contra el cáncer (incluyendo en investigación) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso por radioterapia previa que no se hayan resuelto completamente (p. ej., esofagitis por radiación u otra inflamación de las vísceras).
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que tratadas adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluyendo radiocirugía) y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos elegibles deben ser neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides al momento de la inscripción. Nota: Se permiten lesiones de la base del cráneo sin evidencia definitiva de afectación dural o del parénquima cerebral.
• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, inhibidores directos de la trombina) e inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel), excepto:
• Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
• Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que estén con una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación. Nota: Los sujetos deben haber suspendido los anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, inhibidores directos de la trombina) dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
• Cualquier medicación complementaria (p. ej., suplementos herbales o medicinas tradicionales chinas) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Anomalías electrolíticas que no hayan sido corregidas, con excepción del calcio si se están titulando calcio oral y calcitriol.
• Tiroxina libre (FT4) fuera del rango de referencia normal del laboratorio. Sujetos asintomáticos con anomalías de FT4 pueden ser elegibles después de la aprobación del Investigador Principal.
• Sujetos con proteinuria > 2+ en tira reactiva de orina a menos que una recolección de orina de 24 horas para evaluación cuantitativa indique que la proteína en orina es <1 g/24 horas.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente significativa no controlada, incluyendo, pero no limitada a, las siguientes condiciones:
• Trastornos cardiovasculares inestables o en deterioro:
• Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la Asociación Cardíaca de Nueva York, clase 2 o superior, angina de pecho inestable, angina de nuevo inicio, arritmias cardíacas graves (p. ej., aleteo ventricular, fibrilación ventricular, Torsades de pointes).
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
• Accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otro evento trombótico arterial y/o isquémico clínicamente significativo dentro de los 12 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos venosos clínicamente significativos previos dentro de los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Se permiten sujetos con diagnóstico de TVP dentro de los 6 meses si son asintomáticos y estables en el cribado y están con una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.

Nota: Los sujetos que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles pero deben ser discutidos y aprobados por el Investigador Principal.

• Antecedentes previos de miocarditis.
• Trastornos gastrointestinales (GI) incluyendo aquellos asociados con alto riesgo de perforación o formación de fístula:
• Tumores que invaden el tracto GI desde vísceras externas.
• Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda.
• Obstrucción aguda del intestino, salida gástrica, o conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses antes de la primera dosis a menos que la causa de la obstrucción esté definitivamente manejada y el sujeto esté asintomático.
• Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis. Nota: Debe confirmarse la curación completa de un absceso intra-abdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Várices gástricas o esofágicas conocidas.
• Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiera drenaje en las últimas 4 semanas.
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con invasión traqueal o esofágica sospechada pueden incluirse caso por caso después de una discusión con el investigador principal. Debe considerarse el grado de invasión/infiltración tumoral de vasos sanguíneos mayores (p. ej., arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave y fístula traqueoesofágica asociada con la reducción/necrosis tumoral tras la terapia con zanzalintinib.
• Lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s) sintomática(s) o enfermedad endobronquial (se permiten lesiones asintomáticas o radiadas).
• Lesiones que invaden vasos sanguíneos mayores incluyendo, pero no limitado a, vena cava inferior, arteria pulmonar o aorta. Nota: Sujetos con extensión tumoral intravascular (p. ej., trombo tumoral en vena renal o vena cava inferior) pueden ser elegibles tras la aprobación del Investigador Principal.
• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.
• Infección activa que requiera tratamiento sistémico. Nota: Se permiten tratamientos antimicrobianos profilácticos (antibióticos, antimicóticos, antivirales).
• Herida/úlcera/fractura ósea grave no cicatrizada. Nota: Se permiten heridas o úlceras no cicatrizadas si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumor.
• Síndrome de malabsorción.
• Hipotiroidismo sintomático no compensado farmacológicamente.
• Deterioro hepático moderado a grave (Child-Pugh B o C).
• Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
• Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénico.
• Infección no controlada por VIH, hepatitis B o hepatitis C, diagnóstico de inmunodeficiencia y/o tuberculosis (activa o latente).
• Participantes con infección por VIH conocida controlada (carga viral indetectable en PCR de ARN del VIH) y recuento de CD4 superior a 350 espontáneamente o en un régimen antiviral estable son elegibles.

Para estos participantes, el monitoreo se realizará según los estándares locales.

• Participantes con HBsAg positivo que tengan infección controlada (ADN del VHB en suero por PCR por debajo del límite de detección y recibiendo terapia antiviral para hepatitis B) son elegibles. Los participantes con infecciones controladas deben someterse a monitoreo periódico del ADN del VHB. Los participantes deben permanecer en terapia antiviral durante al menos 6 meses más allá de la última dosis del medicamento de estudio en investigación.
• Se permiten participantes con HBsAg negativo pero total HBcAb positivo con los siguientes requisitos: Si el ADN del VHB en suero por PCR está por encima del límite de detección en el cribado, iniciar terapia antiviral para VHB antes de la entrada al estudio. Si el ADN del VHB en suero por PCR está por debajo del límite de detección, debe realizarse monitoreo periódico de HBsAg.

• Participantes que son HCV Ab+ que tienen infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR ya sea espontáneamente o en respuesta a un curso previo exitoso de terapia anti-VHC) son elegibles.

  • Nota: Para ser elegibles, los participantes que toman inhibidores del CYP (p. ej., zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores del CYP3 (efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos fármacos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (TAR) deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis.
  • Nota: Los recuentos de células T CD4+ y la carga viral se monitorean según el estándar de atención del proveedor de salud local.
• Cirugía mayor (como se define en el Apéndice B) o menor reciente. Algunos pacientes pueden ser elegibles caso por caso después de una discusión con el investigador principal. La curación completa de la herida por cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de enfermedad psiquiátrica que probablemente interfiera con la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo o dar consentimiento informado.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Incapacidad para tragar tabletas o ingerir una suspensión ya sea por vía oral o por sonda nasogástrica (NG) o gastrostomía (PEG).
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a componentes de las formulaciones del tratamiento del estudio.
• Otro cáncer que requiera terapia activa y que, en opinión del Investigador, interferiría con el monitoreo de evaluaciones radiológicas de respuesta al Producto en Investigación, dentro de los 2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto por cánceres de piel superficiales, o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite cáncer de próstata diagnosticado incidentalmente si se evalúa como estadio ≤ T2N0M0 y puntuación de Gleason ≤ 6.
• Otras condiciones que, en opinión del Investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio.
• Cualquier enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada dentro de los dos años de la inscripción. Nota: Se permite inscribir a sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitiligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico, o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten corticosteroides inhalados, intranasales, intraarticulares y tópicos y mineralocorticoides. Nota: Se permiten dosis de reemplazo suprarrenal de esteroides > 10 mg diarios equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. También se permite el uso transitorio a corto plazo de dosis más altas de corticosteroides sistémicos (hasta 2 días en la semana antes de la inscripción) para condiciones alérgicas (p. ej., alergia al contraste) o dificultad respiratoria relacionada con el tumor.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes que toman cualquiera de las otras terapias concomitantes prohibidas como se detalla en la sección 5.4.1.