Une étude de phase 2 monobras multicentrique du zanzalintinib en association avec le cemiplimab dans le cancer anaplasique de la thyroïde de type BRAF sauvage : l'essai ZEPHYR

Critères d'inclusion :

• Participants hommes/femmes âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
• Présenter un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2. L'évaluation de l'ECOG doit être réalisée dans les 7 jours précédant la date d'attribution/randomisation.
• Résultats anatomopathologiques confirmant l'impression clinique de carcinome anaplasique de la thyroïde. Le diagnostic peut inclure une terminologie cohérente avec ou évocatrice d'un carcinome anaplasique de la thyroïde, d'un carcinome indifférencié, d'un carcinome épidermoïde ; carcinome avec caractéristiques fusiformes, à cellules géantes ou épithéliales ; carcinome peu différencié avec pléomorphisme, nécrose étendue avec présence de cellules tumorales.
• Patients considérés comme ayant une maladie locorégionale non résécable (stade IVB) ou une maladie métastatique (stade IVC). Les patients qui refusent de subir une chirurgie ou une radiothérapie externe sont également éligibles.
• Les patients atteints d'ATC de type sauvage BRAF seront éligibles pour cette étude. Les patients présentant une mutation BRAFV600E qui ne peuvent pas recevoir les médicaments approuvés par la FDA, dabrafénib/tramétinib, sont également éligibles à condition que cela soit documenté.
• Sauf contre-indication clinique, tous les patients atteints d'une maladie cervicale active qui n'ont pas reçu de radiothérapie cervicale antérieure seront considérés pour une radiothérapie externe à dose palliative au niveau du cou (de préférence 14 Gy, mais 7 à 30 Gy est acceptable) dans le mois précédant l'initiation des médicaments de l'étude. Tous les patients éligibles pour une radiothérapie externe palliative du cou qui ne subissent pas de radiothérapie devront être discutés avec l'investigateur principal pour l'éligibilité à l'étude. Chez les patients présentant une instabilité des voies aériennes, une intervention pour stabiliser les voies aériennes doit être mise en œuvre avant l'inclusion.
• Les patients doivent présenter une fonction organique et médullaire adéquate, en remplissant tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude :
• Numération des neutrophiles absolue (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant la collecte de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
• Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) sans transfusion dans les 2 semaines suivant la collecte de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sans transfusion dans les 2 semaines précédant la collecte de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,2 x limite supérieure de la normale (LSN).
• Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x LSN. Pour les sujets avec métastases osseuses documentées, ALP ≤ 5 x LSN. Pour les sujets avec métastases hépatiques concomitantes, AST/ALT ≤ 5 x LSN
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x LSN).
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) en utilisant l'équation de Cockcroft Gault. Rapport protéine-créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) de créatinine.
• Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé le document de consentement éclairé.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients avec des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligible à cet essai, les patients doivent être < classe II.
• Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (définie dans l'annexe A) pendant la durée de l'étude pendant 186 jours après la dernière dose de zanzalintinib ou 4 mois après la dernière dose de cémiplimab, selon la période la plus longue. De plus, les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme et les femmes doivent accepter de ne pas donner d'ovules (ova, ovocyte) à des fins de reproduction pendant ces mêmes périodes.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ne doivent pas être enceintes au dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme étant en âge de procréer sauf si l'un des critères suivants est rempli :
• Postménopausées, c'est-à-dire absence de règles pendant ≥ 12 mois consécutifs chez une femme > 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes < 55 ans doivent avoir un taux d'hormone folliculo-stimulante sérique [FSH] > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause
• Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
• Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et œstradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
• Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

Critères d'exclusion :

• Traitement antérieur avec le zanzalintinib ou tout autre inhibiteur multikinase (par ex. lenvatinib, sorafénib, vandétanib, cabozantinib).
• Traitement antérieur avec le cémiplimab ou tout autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou immunothérapie (par ex. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petites molécules (y compris un inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies avant la première dose du traitement de l'étude, selon la période la plus longue.
• Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimental) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude
• Sujets présentant des complications cliniquement pertinentes persistantes d'une radiothérapie antérieure qui ne sont pas complètement résolues (par ex., œsophagite radique ou autre inflammation des viscères).
• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf si traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris radiochirurgie) et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude. Remarque : Les sujets éligibles doivent être asymptomatiques sur le plan neurologique et sans traitement par corticostéroïdes au moment de l'inclusion. Remarque : Les lésions de la base du crâne sans preuve définitive d'atteinte durale ou parenchymateuse cérébrale sont autorisées.
• Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par ex, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine) et des inhibiteurs plaquettaires (par ex, clopidogrel), sauf :
• Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la protection cardiovasculaire (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
• Doses thérapeutiques d'HBPM ou anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, édoxaban, ou apixaban chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui sont sous une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation. Remarque : Les sujets doivent avoir arrêté les anticoagulants oraux (par ex, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine) dans les 3 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du traitement de l'étude, selon la période la plus longue.
• Toute médication complémentaire (par ex, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) pour traiter la maladie étudiée dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Anomalies électrolytiques qui n'ont pas été corrigées, à l'exception du calcium si le calcium oral et le calcitriol sont en cours de titration.
• Thyroxine libre (FT4) en dehors de la plage de référence normale du laboratoire. Les sujets asymptomatiques avec des anomalies de la FT4 peuvent être éligibles après approbation de l'investigateur principal
• Sujets présentant une protéinurie > 2+ au test par bandelette urinaire, sauf si une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative indique que la protéinurie est <1 g/24 heures.
• Le sujet présente une maladie intercurrente ou récente significative non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :
• Troubles cardiovasculaires instables ou en détérioration :
• Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, classe 2 ou supérieure, angine instable, angine de novo, arythmies cardiaques graves (par ex, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
• Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (PA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
• Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde, ou autre événement thrombotique artériel et/ou ischémique cliniquement significatif dans les 12 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Embolie pulmonaire (EP) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou événements veineux cliniquement significatifs antérieurs dans les 3 mois précédant la première dose du traitement de l'étude. Remarque : Les sujets avec un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au dépistage et sont sous une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.

Remarque : Les sujets qui ne nécessitent pas de traitement anticoagulant antérieur peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par l'investigateur principal.

• Antécédents de myocardite.
• Troubles gastro-intestinaux (GI) incluant ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule :
• Tumeurs envahissant le tractus GI à partir de viscères externes
• Maladie ulcéreuse peptique active, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite, ou pancréatite aiguë
• Obstruction aiguë de l'intestin, de l'orifice gastrique, ou du canal pancréatique ou biliaire dans les 6 mois précédant la première dose, sauf si la cause de l'obstruction est définitivement prise en charge et le sujet est asymptomatique
• Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, obstruction intestinale, ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement de l'étude.
• Varices gastriques ou œsophagiennes connues
• Ascite, épanchement pleural, ou liquide péricardique nécessitant un drainage dans les 4 dernières semaines
• Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement significatif (par ex, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Les patients avec une suspicion d'envahissement trachéal ou œsophagien peuvent être inclus au cas par cas après discussion avec l'investigateur principal. Le degré d'envahissement/infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par ex. artère carotide) doit être considéré en raison du risque potentiel d'hémorragie sévère et de fistule trachéo-œsophagienne associé à la réduction/nécrose tumorale suite au traitement par zanzalintinib.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaires symptomatiques ou maladie endobronchique (lésions asymptomatiques ou irradiées autorisées)
• Lésions envahissant un vaisseau sanguin majeur incluant, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire, ou l'aorte. Remarque : Les sujets avec une extension tumorale intravasculaire (par ex, thrombus tumoral dans la veine rénale ou la veine cave inférieure) peuvent être éligibles après approbation de l'investigateur principal.
• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique. Remarque : Les traitements antimicrobiens prophylactiques (antibiotiques, antimycosiques, antiviraux) sont autorisés.
• Plaie/ulcère/fracture osseuse sérieuse non cicatrisée. Remarque : les plaies ou ulcères non cicatrisés sont autorisés s'ils sont dus à des lésions cutanées associées à la tumeur.
• Syndrome de malabsorption.
• Hypothyroïdie symptomatique non compensée pharmacologiquement.
• Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
• Nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale.
• Antécédents de greffe d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.
• Infection non contrôlée par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C, diagnostic d'immunodéficience, et/ou tuberculose (active ou latente).
• Les participants avec une infection VIH contrôlée connue (charge virale indétectable par PCR ARN VIH) et un nombre de CD4 supérieur à 350, soit spontanément, soit sous un régime antiviral stable, sont éligibles.

Pour ces participants, la surveillance sera effectuée selon les normes locales.

• Les participants AgHBs positifs qui ont une infection contrôlée (ADN du VHB sérique par PCR en dessous de la limite de détection et recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont éligibles. Les participants avec des infections contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du VHB. Les participants doivent rester sous traitement antiviral pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament expérimental de l'étude.
• Les participants AgHBs négatifs mais anticorps anti-HBc totaux positifs sont autorisés avec les exigences suivantes : Si l'ADN du VHB sérique par PCR est au-dessus de la limite de détection au dépistage, initier un traitement antiviral contre le VHB avant l'entrée dans l'étude. Si l'ADN du VHB sérique par PCR est en dessous de la limite de détection, une surveillance périodique de l'AgHBs doit être effectuée.

• Les participants qui sont Ac anti-VHC+ qui ont une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR soit spontanément, soit en réponse à un traitement anti-VHC antérieur réussi) sont éligibles

  • Remarque : Pour être éligibles, les participants prenant des inhibiteurs du CYP (par ex, zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) ou des inducteurs du CYP3 (éfavirenz) doivent changer pour un régime différent n'incluant pas ces médicaments 7 jours avant le début du traitement de l'étude. Les thérapies antirétrovirales (ART) doivent avoir été reçues pendant au moins 4 semaines avant la première dose.
  • Remarque : Les comptes de cellules T CD4+ et la charge virale sont surveillés selon les normes de soins par le prestataire de soins de santé local.
• Chirurgie majeure (telle que définie dans l'annexe B) ou mineure récente. Certains patients peuvent être éligibles au cas par cas après discussion avec l'investigateur principal. La cicatrisation complète de la plaie après une chirurgie majeure ou mineure doit avoir eu lieu au moins avant la première dose du traitement de l'étude.
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms dans les 14 jours par électrocardiogramme (ECG) avant la première dose du traitement de l'étude.
• Antécédents de maladie psychiatrique susceptible d'interférer avec la capacité de se conformer aux exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Incapacité à avaler des comprimés ou à ingérer une suspension soit par voie orale, soit par sonde nasogastrique (NG) ou gastrostomie (PEG).
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations du traitement de l'étude.
• Une autre malignité nécessitant un traitement actif et qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la surveillance des évaluations radiologiques de la réponse au produit expérimental, dans les 2 ans précédant la première dose du traitement de l'étude, à l'exception des cancers de la peau superficiels, ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et non traitées par thérapie systémique. Un cancer de la prostate diagnostiqué fortuitement est autorisé s'il est évalué comme stade ≤ T2N0M0 et score de Gleason ≤ 6.
• Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient ou la capacité du patient à terminer l'étude.
• Toute maladie auto-immune active, connue ou suspectée dans les deux ans suivant l'inclusion. Remarque : Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif, de troubles cutanés (tels que vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou de conditions dont on ne s'attend pas à ce qu'elles réapparaissent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par ex, bronchiolite oblitérante), de pneumonie médicamenteuse, de pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active sur le scanner thoracique de dépistage. Les antécédents de pneumonie radique dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés.
• Diagnostic d'immunodéficience ou recevant un traitement par stéroïdes systémiques (> 10 mg équivalent prednisone par jour) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Les corticostéroïdes inhalés, intranasaux, intra-articulaires et topiques et les minéralocorticoïdes sont autorisés. Remarque : Les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg équivalent prednisone par jour sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active. L'utilisation transitoire à court terme de doses plus élevées de corticostéroïdes systémiques (jusqu'à 2 jours dans la semaine précédant l'inclusion) pour des conditions allergiques (par ex, allergie au contraste) ou une détresse respiratoire liée à la tumeur est également autorisée.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
• Patients prenant l'une des autres thérapies concomitantes interdites, comme détaillé dans la section 5.4.1.