Uno Studio di Fase 2, Monobraccio e Multicentrico su Zanzalintinib in Combinazione con Cemiplimab nel Carcinoma Anaplastico della Tiroide BRAF Wild-Type: Lo Studio ZEPHYR

Criteri di inclusione:

• Partecipanti maschi/femmine di almeno 18 anni di età al momento della firma del consenso informato.
• Avere uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni dalla data di assegnazione/randomizzazione.
• Riscontri patologici a supporto dell'impressione clinica di carcinoma anaplastico della tiroide. La diagnosi può includere terminologia coerente o suggestiva associata a carcinoma anaplastico della tiroide, carcinoma indifferenziato, carcinoma squamoso; carcinoma con caratteristiche fusocellulari, a cellule giganti o epiteliali; carcinoma scarsamente differenziato con pleomorfismo, necrosi estesa con presenza di cellule tumorali.
• Pazienti ritenuti affetti da malattia locoregionale non resecabile (stadio IVB) o malattia metastatica (stadio IVC). Pazienti che non intendono sottoporsi a chirurgia o radioterapia a fasci esterni sono anch'essi idonei.
• Pazienti con ATC BRAF-wild type saranno idonei per questo studio. Pazienti con mutazione BRAFV600E che non possono ricevere i farmaci approvati dalla FDA, dabrafenib/trametinib, sono anch'essi idonei purché ciò sia documentato.
• A meno che non sia clinicamente controindicato, tutti i pazienti con malattia attiva del collo che non hanno ricevuto precedente radioterapia al collo saranno considerati per EBRT a dose palliativa al collo (preferibilmente 14 Gy, ma da 7 a 30 Gy è accettabile) entro un mese prima dell'inizio dei farmaci dello studio. Tutti i pazienti idonei per EBRT palliativo al collo che non si sottopongono a radioterapia dovranno essere discussi con il PI per l'idoneità allo studio. Nei pazienti con vie aeree instabili, deve essere implementato un intervento per stabilizzare le vie aeree prima dell'arruolamento.
• I pazienti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata, in base al soddisfacimento di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio:
• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1.5 GI/L) senza supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening.
• Piastrine ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 GI/L) senza trasfusione entro 2 settimane dalla raccolta del campione di laboratorio di screening.
• Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) senza trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio di screening.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1.5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1.2 x limite superiore del normale (ULN).
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN. Per soggetti con metastasi ossee documentate, ALP ≤ 5 x ULN. Per soggetti con metastasi epatiche concomitanti, AST/ALT ≤ 5 x ULN.
• Bilirubina totale ≤ 1.5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN).
• Creatinina sierica ≤ 1.5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault. Rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) di creatinina.
• Capaci di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e devono aver firmato il documento di consenso informato.
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile in terapia soppressiva, se indicato.
• Pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei per questa sperimentazione, i pazienti dovrebbero essere < classe II.
• Soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (definito nell'Appendice A) durante il corso dello studio per 186 giorni dopo l'ultima dose di zanzalintinib o 4 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab, a seconda di quale sia successiva. Inoltre, gli uomini devono accettare di non donare sperma e le donne devono accettare di non donare ovociti (ova, oociti) a scopo riproduttivo durante questi stessi periodi.
• Donne in età fertile (WOCBP) non devono essere in gravidanza allo screening. Le donne sono considerate in età fertile a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri:
• Postmenopausa, cioè nessuna mestruazione in ≥ 12 mesi consecutivi in una donna > 45 anni di età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL per confermare la menopausa.
• Anamnesi di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
• Insufficienza ovarica (Ormone Follicolo-Stimolante ed Estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto Radioterapia Pelvica Totale).
• Anamnesi di legatura delle tube bilaterale o altro intervento chirurgico di sterilizzazione.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con zanzalintinib o qualsiasi altro inibitore multichinasico (es. lenvatinib, sorafenib, vandetanib, cabozantinib).
• Trattamento precedente con cemiplimab o qualsiasi altro inibitore del checkpoint immunitario o immunoterapia (es. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore delle chinasi a piccole molecole (compreso inibitore delle chinasi sperimentale) entro 2 settimane o 5 emivite prima della prima dose del trattamento dello studio, a seconda di quale sia più lungo.
• Ricezione di qualsiasi tipo di terapia citotossica, biologica o altro trattamento sistemico antitumorale (compreso sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Soggetti con complicanze clinicamente rilevanti in corso da precedente radioterapia che non si sono completamente risolte (es. esofagite da radiazioni o altra infiammazione dei visceri).
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Nota: I soggetti idonei devono essere asintomatici neurologicamente e senza trattamento corticosteroideo al momento dell'arruolamento. Nota: Lesioni della base del cranio senza evidenza definitiva di coinvolgimento durale o del parenchima cerebrale sono consentite.
• Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (es. warfarin, inibitori diretti della trombina) e inibitori piastrinici (es. clopidogrel), eccetto:
• Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per cardioprotezione (secondo linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
• Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che sono a una dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante. Nota: I soggetti devono aver sospeso gli anticoagulanti orali (es. warfarin, inibitori diretti della trombina) entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose del trattamento dello studio, a seconda di quale sia più lungo.
• Qualsiasi farmaco complementare (es. integratori erboristici o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Anomalie elettrolitiche che non sono state corrette, con l'eccezione del calcio se calcio orale e calcitriolo sono in fase di titolazione.
• Tiroxina libera (FT4) al di fuori dell'intervallo di riferimento normale del laboratorio. Soggetti asintomatici con anomalie della FT4 possono essere idonei dopo approvazione del Principal Investigator.
• Soggetti con proteinuria > 2+ al test con stick urinario a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per valutazione quantitativa indichi che le proteine urinarie sono <1 g/24 ore.
• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente significativa non controllata, inclusa, ma non limitata a, le seguenti condizioni:
• Disturbi cardiovascolari instabili o in peggioramento:
• Scompenso cardiaco congestizio Classe 3 o 4 della New York Heart Association, classe 2 o superiore, angina pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, aritmie cardiache gravi (es. flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsioni di punta).
• Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante trattamento antipertensivo ottimale.
• Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altro evento trombotico arterioso e/o ischemico clinicamente significativo entro 12 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (DVT) o precedenti eventi venosi clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio. Nota: Soggetti con diagnosi di DVT entro 6 mesi sono consentiti se asintomatici e stabili allo screening e sono a una dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime anticoagulante.

Nota: Soggetti che non richiedono precedente terapia anticoagulante possono essere idonei ma devono essere discussi e approvati dal Principal Investigator.

• Anamnesi precedente di miocardite.
• Disturbi gastrointestinali (GI) inclusi quelli associati ad alto rischio di perforazione o formazione di fistola:
• Tumori che invadono il tratto GI da visceri esterni.
• Malattia ulcerosa peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, o pancreatite acuta.
• Ostruzione acuta dell'intestino, dello sbocco gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi prima della prima dose a meno che la causa dell'ostruzione sia gestita in modo definitivo e il soggetto sia asintomatico.
• Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: La completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Varici gastriche o esofagee note.
• Ascite, versamento pleurico o liquido pericardico che richiedono drenaggio nelle ultime 4 settimane.
• Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0.5 cucchiaino (2.5 ml) di sangue rosso, o altra anamnesi di sanguinamento significativo (es. emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Pazienti con sospetta invasione tracheale o esofagea possono essere inclusi caso per caso dopo discussione con il principal investigator. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (es. arteria carotide) dovrebbe essere considerato a causa del potenziale rischio di emorragia grave e fistola tracheoesofagea associati alla riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con zanzalintinib.
• Lesione(i) polmonare(i) cavitarie sintomatiche o malattia endobronchiale (lesioni asintomatiche o irradiate consentite).
• Lesioni che invadono un vaso sanguigno principale incluso, ma non limitato a, vena cava inferiore, arteria polmonare o aorta. Nota: Soggetti con estensione tumorale intravascolare (es. trombo tumorale in vena renale o vena cava inferiore) possono essere idonei previa approvazione del Principal Investigator.
• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero una partecipazione sicura allo studio.
• Infezione attiva che richiede trattamento sistemico. Nota: Trattamenti antimicrobici profilattici (antibiotici, antimicotici, antivirali) sono consentiti.
• Ferita/ulcera/frattura ossea grave non in guarigione. Nota: Ferite o ulcere non in guarigione sono consentite se dovute a lesioni cutanee associate al tumore.
• Sindrome da malassorbimento.
• Ipotiroidismo sintomatico non compensato farmacologicamente.
• Insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
• Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
• Anamnesi di trapianto di organo solido o cellule staminali allogeniche.
• Infezione non controllata da HIV, epatite B o epatite C, diagnosi di immunodeficienza e/o tubercolosi (attiva o latente).
• Partecipanti con infezione da HIV nota controllata (carica virale non rilevabile su PCR RNA HIV) e conta CD4 superiore a 350 spontaneamente o in regime antivirale stabile sono idonei.

Per questi partecipanti il monitoraggio sarà eseguito secondo gli standard locali.

• Partecipanti HBsAg positivi che hanno infezione controllata (PCR DNA HBV sierica inferiore al limite di rilevamento e in terapia antivirale per l'epatite B) sono idonei. Partecipanti con infezioni controllate devono sottoporsi a monitoraggio periodico del DNA HBV. I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco sperimentale dello studio.
• Partecipanti HBsAg negativi ma total HBcAb positivi sono consentiti con i seguenti requisiti: Se la PCR DNA HBV sierica è superiore al limite di rilevamento allo screening, iniziare la terapia antivirale per HBV prima dell'ingresso nello studio. Se la PCR DNA HBV sierica è inferiore al limite di rilevamento, deve essere eseguito il monitoraggio periodico dell'HBsAg.

• Partecipanti che sono HCV Ab+ che hanno infezione controllata (RNA HCV non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV di successo) sono idonei

  • Nota: Per essere idonei, partecipanti che assumono inibitori del CYP (es. zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o induttori del CYP3 (efavirenz) devono cambiare in un regime diverso che non includa questi farmaci 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Le terapie antiretrovirali (ART) devono essere state ricevute per almeno 4 settimane prima della prima dose.
  • Nota: Le conte delle cellule T CD4+ e la carica virale sono monitorate secondo lo standard di cura dal fornitore di assistenza sanitaria locale.
• Chirurgia maggiore (come definito nell'Appendice B) o minore recente. Alcuni pazienti possono essere idonei caso per caso dopo discussione con il principal investigator. La completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore deve essere avvenuta almeno prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms entro 14 giorni per elettrocardiogramma (ECG) prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Anamnesi di malattia psichiatrica che probabilmente interferirebbe con la capacità di rispettare i requisiti del protocollo o di fornire il consenso informato.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Incapacità di deglutire compresse o ingerire una sospensione per via orale o tramite tubo nasogastrico (NG) o gastrostomia (PEG).
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento dello studio.
• Un'altra neoplasia maligna che richiede terapia attiva e che, a giudizio dello Sperimentatore, interferirebbe con il monitoraggio delle valutazioni radiologiche della risposta al Prodotto Sperimentale, entro 2 anni prima della prima dose del trattamento dello studio, ad eccezione di tumori cutanei superficiali, o tumori localizzati a basso grado ritenuti guariti e non trattati con terapia sistemica. Carcinoma prostatico diagnosticato incidentalmente è consentito se valutato come stadio ≤ T2N0M0 e punteggio di Gleason ≤ 6.
• Altre condizioni che, a giudizio dello Sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di completare lo studio.
• Qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta entro due anni dall'arruolamento. Nota: Soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, disturbi cutanei (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico, o condizioni non previste in recidiva in assenza di un trigger esterno sono autorizzati a iscriversi.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TAC del torace di screening. Anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazione (fibrosi) è consentita.
• Diagnosi di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica (> 10 mg equivalente di prednisone al giorno) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Corticosteroidi inalati, intranasali, intraarticolari e topici e mineralcorticoidi sono consentiti. Nota: Dosi di steroidi sostitutive surrenali > 10 mg equivalente di prednisone al giorno sono consentite in assenza di malattia autoimmune attiva. L'uso transitorio a breve termine di dosi più elevate di corticosteroidi sistemici (fino a 2 giorni nella settimana prima dell'arruolamento) per condizioni allergiche (es. allergia al mezzo di contrasto) o distress respiratorio correlato al tumore è anche consentito.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
• Pazienti che assumono qualsiasi altra delle terapie concomitanti vietate come dettagliato nella sezione 5.4.1.