En multicentrisk, enskildarms fas 2-studie av Zanzalintinib i kombination med Cemiplimab vid BRAF-vildtyp anaplastisk sköldkörtelcancer: ZEPHYR-studien

Inklusionskriterier:

• Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknandet av informerat samtycke
• Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före datumet för allokering/randomisering.
• Patologiska fynd som stöder den kliniska bilden av anaplastisk sköldkörtelcancer. Diagnosen kan inkludera överensstämmande med eller suggestiv för terminologi associerad med anaplastisk sköldkörtelcancer, odifferentierad cancer, squamös cancer; cancer med spolformade, jättecell- eller epiteliala drag; lågdifferentierad cancer med pleomorfism, omfattande nekros med närvarande cancerceller.
• Patienter som bedöms ha oresekabel lokalregional sjukdom (stadium IVB) eller metastaserad sjukdom (stadium IVC). Patienter som inte är villiga att genomgå kirurgi eller extern strålbehandling är också berättigade.
• Patienter med BRAF-vildtyp ATC kommer att vara berättigade för denna studie. Patienter med en BRAFV600E-mutation som inte kan få de FDA-godkända läkemedlen dabrafenib/trametinib är också berättigade så länge detta är dokumenterat.
• Om inte kliniskt kontraindicerat, kommer alla patienter med aktiv halsjukdom som inte tidigare fått halsstrålning att övervägas för palliativ dos EBRT till halsen (företrädesvis 14 Gy, men 7 till 30 Gy är acceptabelt) inom en månad före initiering av studieläkemedel. Alla patienter berättigade för palliativ hals-EBRT som inte genomgår strålning måste diskuteras med huvudforskaren för studieberättigande. Hos patienter med instabil luftväg måste en intervention för att stabilisera luftvägen genomföras före inkludering.
• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion, baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före första dosen av studiebehandling:
• Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) utan granulocytkolonistimulerande faktorstöd inom 2 veckor från screeninglaboratorieprovtagning.
• Plättar ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) utan transfusion inom 2 veckor från screeninglaboratorieprovtagning.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) utan transfusion inom 2 veckor före screeninglaboratorieprovtagning.
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x övre normalgräns (ULN).
• Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkalisk fosfatas (ALP) ≤ 3 x ULN. För deltagare med dokumenterad benmetastas ALP ≤ 5 x ULN. För deltagare med samtidiga levermetastaser, AST/ALT ≤ 5 x ULN
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (för deltagare med Gilberts sjukdom ≤ 3 x ULN).
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknad kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) med hjälp av Cockcroft Gault-ekvationen. Urinprotein-till-kreatinin-förhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin.
• Kapabel att förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat det informerade samtyckesdokumentet.
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virallasten vara odetekterbar vid undertryckande terapi, om indikerat.
• Patienter med känd historia eller nuvarande symptom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktion med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigad för detta försök bör patienter vara < klass II.
• Sexuellt aktiva fertila deltagare och deras partner måste samtycka till att använda hög effektivt preventivmedel (definierat i bilaga A) under studiens gång i 186 dagar efter den sista dosen zanzalintinib eller 4 månader efter den sista dosen cemiplimab, beroende på vilket som är senare. Dessutom måste män samtycka till att inte donera spermier och kvinnor måste samtycka till att inte donera ägg (ova, oocyt) för reproduktionsändamål under samma perioder.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga deltagare anses vara i fertil ålder om inte ett av följande kriterier är uppfyllt:
• Postmenopausal, dvs. ingen mens i mer än eller lika med 12 på varandra följande månader hos en kvinna > 45 års ålder i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor < 55 års ålder ha ett serumfollikelstimulerande hormon [FSH]-värde > 40 mIE/mL för att bekräfta menopaus
• Historia av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovariell svikt (Follicle Stimulating Hormone och Estradiol i menopausala nivåer, som har fått Whole Pelvic Radiation Therapy).
• Historia av bilateral tubarligatur eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

Exklusionskriterier:

• Tidigare behandling med zanzalintinib eller någon annan multikinashämmare (t.ex. lenvatinib, sorafenib, vandetanib, cabozantinib).
• Tidigare behandling med cemiplimab eller någon annan immuncheckpointhämmare eller immunterapi (t.ex. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Mottagande av någon typ av småmolekylär kinashämmare (inklusive experimentell kinashämmare) inom 2 veckor eller 5 halveringstider före första dosen av studiebehandling, beroende på vilket som är längre.
• Mottagande av någon typ av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk antikancerbehandling (inklusive experimentell) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandling
• Deltagare med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling som inte helt har lösts (t.ex. strålesofagit eller annan inflammation i viscera).
• Kända hjärnmetastaser eller kraniell epidural sjukdom om inte adekvat behandlade med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive radiochirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dosen av studiebehandling. Obs: Berättigade deltagare måste vara neurologiskt asymptomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid inkluderingstillfället. Obs: Lesioner i skallbas utan definitiva tecken på duralt eller hjärnparenkymt engagemang tillåts.
• Samtidig antikoagulation med oral antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombinhämmare) och plättaggregationshämmare (t.ex. klopidogrel), undantag:
• Profylaktisk användning av lågdos aspirin för kardioprotektion (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos lågmolekylära hepariner (LMWH).
• Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulation med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos deltagare utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantian i minst 1 vecka före första dosen av studiebehandling utan kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoagulationsregimen. Obs: Deltagare måste ha avbrutit oral antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombinhämmare) inom 3 dagar eller 5 halveringstider före första dosen av studiebehandling, beroende på vilket som är längre.
• Några komplementära läkemedel (t.ex. örtkosttillskott eller traditionell kinesisk medicin) för att behandla den studerade sjukdomen inom 2 veckor före första dosen av studiebehandling.
• Elektrolytrubbningar som inte har korrigerats, med undantag av kalcium om oral kalcium och kalcitriol titreras.
• Fritt tyroxin (FT4) utanför laboratoriets normala referensintervall. Asymptomatiska deltagare med FT4-avvikelser kan vara berättigade efter huvudforskarens godkännande
• Deltagare med > 2+ proteinuri vid urinsticktest om inte en 24-timmars urinsamling för kvantitativ bedömning indikerar att urinproteinet är <1 g/24 timmar.
• Deltagaren har okontrollerad, signifikant samtidig eller nyligen insjuknad inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:
• Instabil eller försämrande kardiovaskulära störningar:
• Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, klass 2 eller högre, instabil angina pectoris, nyuppkommen angina, allvarliga hjärtarytmier (t.ex. ventrikelfladder, ventrikelflimmer, Torsades de pointes).
• Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BT) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
• Stroke (inklusive transitorisk ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller annan kliniskt signifikant arteriell trombotisk och/eller ischemisk händelse inom 12 månader före första dosen av studiebehandling.
• Lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikanta venösa händelser inom 3 månader före första dosen av studiebehandling. Obs: Deltagare med diagnos DVT inom 6 månader tillåts om asymptomatiska och stabila vid screening och är på en stabil dos av antikoagulantian i minst 1 vecka före första dosen av studiebehandling utan kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoagulationsregimen.

Obs: Deltagare som inte kräver tidigare antikoagulationsterapi kan vara berättigade men måste diskuteras och godkännas av huvudforskaren.

• Tidigare historia av myokardit.
• Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de associerade med hög risk för perforation eller fistelbildning:
• Tumörer som invaderar GI-kanalen från externa viscera
• Aktiv peptisk ulcussjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symtomatisk kolangit eller appendicit, eller akut pankreatit
• Akut obstruktion av tarmen, gastrisk utgång, eller pankreas- eller gallgång inom 6 månader före första dosen om inte orsaken till obstruktionen är definitivt hanterad och deltagaren är asymptomatisk
• Abdominell fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominell abscess inom 6 månader före första dosen. Obs: Fullständig läkning av en intra-abdominell abscess måste bekräftas före första dosen av studiebehandling.
• Kända gastriska eller esofageala varicer
• Ascites, pleuralvätska eller perikardialvätska som kräver dränage under de senaste 4 veckorna
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av signifikant blödning (t.ex. pulmonell blödning) inom 12 veckor före första dosen av studiebehandling. Patienter med misstänkt trakeal eller esofageal invasion kan inkluderas på fall-till-fall-basis efter diskussion med huvudforskaren. Graden av tumörinvasion/infiltration av stora blodkärl (t.ex. arteria carotis) bör beaktas på grund av den potentiella risken för allvarlig blödning och trakeoesofageal fistel associerad med tumörkrympning/nekros efter zanzalintinibterapi.
• Symptomatiska kaviterande lunglesion(er) eller endobronkiell sjukdom (asymptomatiska eller bestrålade lesioner tillåts)
• Lesioner som invaderar stora blodkärl inklusive, men inte begränsat till, vena cava inferior, arteria pulmonalis eller aorta. Obs: Deltagare med intravaskulär tumörförlängning (t.ex. tumörtrombus i renal ven eller vena cava inferior) kan vara berättigade efter huvudforskarens godkännande.
• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säker studiedeltagande.
• Aktiv infektion som kräver systemisk behandling. Obs: Profylaktiska antimikrobiella behandlingar (antibiotika, antimykotika, antiviral) tillåts.
• Allvarligt icke-läkande sår/ulcus/benskada. Obs: Icke-läkande sår eller ulcer tillåts om de beror på tumörassocierade hudlesioner.
• Malabsorptionssyndrom.
• Farmakologiskt okompenserad, symtomatisk hypotyreos.
• Måttlig till svår leversvikt (Child-Pugh B eller C).
• Behov av hemodialys eller peritonealdialys.
• Historia av solid organtransplantation eller allogen stamcellstransplantation.
• Okontrollerad infektion med HIV, hepatit B eller hepatit C-infektion, diagnos av immunbrist och/eller tuberkulos (aktiv eller latent).
• Deltagare med känd kontrollerad HIV-infektion (odetekterbar virallast på HIV-RNA-PCR) och CD4-antal över 350 antingen spontant eller på ett stabilt antiviralt regimen är berättigade.

För dessa deltagare kommer övervakning att utföras enligt lokala standarder.

• Deltagare med HBsAg-positiv som har kontrollerad infektion (serum HBV-DNA-PCR som är under detektionsgränsen och får antiviral terapi för hepatit B) är berättigade. Deltagare med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av HBV-DNA. Deltagare måste förbli på antiviral terapi i minst 6 månader efter den sista dosen av experimentellt studieläkemedel.
• Deltagare med HBsAg-negativ men total HBcAb-positiv tillåts med följande krav: Om serum HBV-DNA-PCR är över detektionsgränsen vid screening, initiera HBV-antiviral terapi före studieinträde. Om serum HBV-DNA-PCR är under detektionsgränsen måste periodisk övervakning av HBsAg utföras.

• Deltagare som är HCV Ab+ som har kontrollerad infektion (odetekterbar HCV-RNA genom PCR antingen spontant eller som svar på en tidigare framgångsrik anti-HCV-terapikurs) är berättigade

  • Obs: För att vara berättigade måste deltagare som tar CYP-hämmare (t.ex. zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosin) eller CYP3-inducerare (efavirenz) byta till ett annat regimen som inte inkluderar dessa läkemedel 7 dagar före initiering av studiebehandling. Antiretroviral terapi (ART) måste ha mottagits i minst 4 veckor före den första dosen.
  • Obs: CD4+ T-cellantal och virallast övervakas enligt standardvård av den lokala vårdgivaren.
• Nyligen genomförd större (som definierat i bilaga B) eller mindre kirurgi. Vissa patienter kan vara berättigade på fall-till-fall-basis efter diskussion med huvudforskaren. Fullständig sårläkning från större eller mindre kirurgi måste ha inträffat minst före första dosen av studiebehandling.
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 480 ms inom 14 dagar per elektrokardiogram (EKG) före första dosen av studiebehandling.
• Historia av psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa förmågan att följa protokollkrav eller ge informerat samtycke.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Oförmåga att svälja tabletter eller inta en suspension vare sig oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) slang.
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
• En annan malignitet som kräver aktiv terapi och som enligt utredarens åsikt skulle störa övervakningen av radiologiska bedömningar av respons på undersökningsprodukt, inom 2 år före första dosen av studiebehandling, förutom ytlig hudcancer eller lokaliserade låggradiga tumörer bedömda som botade och inte behandlade med systemisk terapi. Tillfälligt diagnostiserad prostatacancer tillåts om bedömd som stadium ≤ T2N0M0 och Gleason-poäng ≤ 6.
• Andra tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller patientens förmåga att slutföra studien.
• Någon aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom inom två år från inkludering. Obs: Deltagare med typ I diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudstörningar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern utlösare tillåts inkluderas.
• Historia av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. bronkiolitis obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screeningsbröstdatortomografi (DT)-skanning. Historia av strålepneumonit i strålfältet (fibros) tillåts.
• Diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidterapi (> 10 mg dagligen prednison-ekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 2 veckor före första dosen av studiebehandling. Inhalerade, intranasala, intraartikulära och topiska kortikosteroider och mineralokortikoider tillåts. Obs: Adrenal ersättningssteroiddoseringar > 10 mg dagligen prednison-ekvivalent tillåts i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Tillfällig kortvarig användning av högre doser av systemiska kortikosteroider (upp till 2 dagar i veckan före inkludering) för allergiska tillstånd (t.ex. kontrastallergi) eller tumörrelaterad respiratorisk nöd tillåts också.
• Administration av ett levande, försvagat vaccin inom 30 dagar före första dosen av studiebehandling.
• Patienter som tar någon av de andra förbjudna samtidiga terapierna som specificeras i avsnitt 5.4.1.