Vícecenterová jednoramenná klinická studie fáze 2 zanzalintinibu v kombinaci s cemiplimabem u BRAF divokého typu anaplastického karcinomu štítné žlázy: Studie ZEPHYR

Kritéria pro zařazení:

• Mužští/žensští účastníci, kteří jsou v den podepsání informovaného souhlasu alespoň 18 let.
• Mají výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2. Hodnocení ECOG musí být provedeno do 7 dnů před datem alokace/randomizace.
• Patologické nálezy podporující klinický dojem anaplastického karcinomu štítné žlázy. Diagnóza může zahrnovat terminologii konzistentní s nebo naznačující anaplastický karcinom štítné žlázy, nediferencovaný karcinom, dlaždicobuněčný karcinom; karcinom s vřetenitými, obrovskými buňkami nebo epiteliálními rysy; špatně diferencovaný karcinom s pleomorfismem, rozsáhlou nekrózou s přítomnými nádorovými buňkami.
• Pacienti považovaní za neresekovatelné lokoregionální onemocnění (stadium IVB) nebo metastatické onemocnění (stadium IVC). Pacienti, kteří nejsou ochotni podstoupit chirurgický zákrok nebo externí radioterapii, jsou také způsobilí.
• Pacienti s BRAF-wild type ATC budou způsobilí pro tuto studii. Pacienti s mutací BRAFV600E, kteří nemohou užívat schválené léky FDA, dabrafenib/trametinib, jsou také způsobilí, pokud je to dokumentováno.
• Pokud to není klinicky kontraindikováno, všichni pacienti s aktivním onemocněním krku, kteří dříve nepodstoupili radioterapii krku, budou zvažováni pro paliativní dávku EBRT na krk (preferovaně 14 Gy, ale přijatelných je 7 až 30 Gy) do jednoho měsíce před zahájením studijních léků. Všichni pacienti způsobilí pro paliativní EBRT krku, kteří nepodstoupí radioterapii, musí být projednáni s hlavním vyšetřovatelem (PI) ohledně způsobilosti pro studii. U pacientů s nestabilními dýchacími cestami musí být před zařazením proveden zákrok ke stabilizaci dýchacích cest.
• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, což znamená splnění všech následujících laboratorních kritérií do 14 dnů před první dávkou studijní léčby:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) bez podpory granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru do 2 týdnů od odběru screeningového laboratorního vzorku.
• Trombocyty ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) bez transfuze do 2 týdnů od odběru screeningového laboratorního vzorku.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) bez transfuze do 2 týdnů před odběrem screeningového laboratorního vzorku.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,2 × horní hranice normálu (ULN).
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 × ULN. U subjektů s dokumentovanými kostními metastázami ALP ≤ 5 × ULN. U subjektů s jaterními metastázami AST/ALT ≤ 5 × ULN.
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (u subjektů s Gilbertovou nemocí ≤ 3 × ULN).
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice. Poměr bílkoviny ke kreatininu v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatininu.
• Schopni porozumět a dodržovat požadavky protokolu a musí podepsat dokument informovaného souhlasu.
• U pacientů s důkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nedetekovatelná na supresivní terapii, pokud je indikována.
• Pacienti s anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být < třídy II.
• Sexuálně aktivní plodní subjekty a jejich partneři se musí dohodnout na použití vysoce účinné metody antikoncepce (definované v příloze A) během studie po dobu 186 dnů po poslední dávce zanzalintinibu nebo 4 měsíce po poslední dávce cemiplimabu, podle toho, co nastane později. Kromě toho se muži musí zavázat, že nebudou darovat spermie, a ženy se musí zavázat, že nebudou darovat vajíčka (ova, oocyt) za účelem reprodukce během těchto stejných období.
• Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) nesmí být v době screeningu těhotné. Ženské subjekty jsou považovány za plodné, pokud není splněno jedno z následujících kritérií:
• Postmenopauzální, tj. bez menstruace po dobu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců u žen > 45 let věku při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho ženy < 55 let musí mít hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu [FSH] > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza.
• Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-oophorektomie.
• Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily radioterapii celé pánve).
• Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

Vylučovací kritéria:

• Předchozí léčba zanzalintinibem nebo jakýmkoli jiným multikinázovým inhibitorem (např. lenvatinibem, sorafenibem, vandetanibem, kabozantinibem).
• Předchozí léčba cemiplimabem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem imunitních kontrolních bodů nebo imunoterapií (např. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Podání jakéhokoli typu malé molekuly kinázového inhibitoru (včetně experimentálního kinázového inhibitoru) do 2 týdnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní léčby, podle toho, co je delší.
• Podání jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně experimentální) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radioterapie, které se zcela nevyřešily (např. radiační ezofagitida nebo jiný zánět viscer).
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgicky (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Způsobilí subjekty musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době zařazení. Poznámka: Léze na bázi lebky bez definitivního důkazu dura mater nebo parenchymálního postižení mozku jsou povoleny.
• Současná antikoagulační léčba perorálními antikoagulancii (např. warfarinem, přímými inhibitory trombinu) a inhibitory trombocytů (např. klopidogrelem), kromě:
• Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
• Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulantu po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu. Poznámka: Subjekty musí přerušit perorální antikoagulancia (např. warfarin, přímé inhibitory trombinu) do 3 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní léčby, podle toho, co je delší.
• Jakákoli komplementární medikace (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) k léčbě studovaného onemocnění do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Abnormality elektrolytů, které nebyly korigovány, s výjimkou vápníku, pokud se titruje perorální vápník a kalcitriol.
• Volný tyroxin (FT4) mimo laboratorní normální referenční rozmezí. Asymptomatické subjekty s abnormalitami FT4 mohou být způsobilé po schválení hlavním vyšetřovatelem.
• Subjekty s > 2+ proteinurií na testu močovým proužkem, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neprokáže, že močová bílkovina je <1 g/24 hodin.
• Subjekt má nekontrolované, významné současné nebo nedávné onemocnění včetně, ale neomezující se na následující stavy:
• Nestabilní nebo zhoršující se kardiovaskulární poruchy:
• Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association třída 3 nebo 4, třída 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, nově vzniklá angina, závažné srdeční arytmie (např. komorový flutter, komorová fibrilace, Torsades de pointes).
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
• Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu nebo jiná klinicky významná arteriální trombotická a/nebo ischemická příhoda do 12 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné žilní příhody do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Subjekty s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou asymptomatické a stabilní při screeningu a jsou na stabilní dávce antikoagulantu po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.

Poznámka: Subjekty, které nevyžadují předchozí antikoagulační terapii, mohou být způsobilé, ale musí být projednány a schváleny hlavním vyšetřovatelem.

• Předchozí anamnéza myokarditidy.
• Gastrointestinální (GI) poruchy včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:
• Nádory invadující do GI traktu z vnějších viscer.
• Aktivní peptická vředová choroba, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, nebo akutní pankreatitida.
• Akutní obstrukce střeva, žaludečního vývodu nebo pankreatického nebo žlučovodu do 6 měsíců před první dávkou, pokud není příčina obstrukce definitivně zvládnuta a subjekt je asymptomatický.
• Břišní píštěl, gastrointestinální perforace, obstrukce střev nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Před první dávkou studijní léčby musí být potvrzeno úplné zahojení intraabdominálního abscesu.
• Známé žaludeční nebo jícnové varixy.
• Ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální tekutina vyžadující drenáž v posledních 4 týdnech.
• Klinicky významná hematurie, hematemeze nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve, nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) do 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacienti s podezřením na invazi do průdušnice nebo jícnu mohou být zařazeni případ od případu po diskusi s hlavním vyšetřovatelem. Měl by být zvážen stupeň invaze/infiltrace nádoru do velkých cév (např. karotické tepny) kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení a tracheoezofageální píštěle spojené s ústupem/nekrózou nádoru po léčbě zanzalintinibem.
• Symptomatické kavitární plicní léze nebo endobronchiální onemocnění (povoleny jsou asymptomatické nebo ozářené léze).
• Léze invadující do velkých cév včetně, ale neomezující se na, dolní duté žíly, plicní tepny nebo aorty. Poznámka: Subjekty s intravaskulárním rozšířením nádoru (např. nádorový trombus v renální žíle nebo dolní duté žíle) mohou být způsobilé po schválení hlavním vyšetřovatelem.
• Jiné klinicky významné poruchy, které by znemožnily bezpečnou účast ve studii.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. Poznámka: Profylaktické antimikrobiální léčby (antibiotika, antimykotika, antivirotika) jsou povoleny.
• Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. Poznámka: Nehojící se rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny nádorem spojenými kožními lézemi.
• Malabsorpční syndrom.
• Farmakologicky nekompenzovaná, symptomatická hypotyreóza.
• Středně těžké až těžké jaterní poškození (Child-Pugh B nebo C).
• Nutnost hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
• Anamnéza transplantace solidního orgánu nebo alogenních kmenových buněk.
• Nekontrolovaná infekce HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C, diagnóza imunodeficience a/nebo tuberkulózy (aktivní nebo latentní).
• Účastníci se známou kontrolovanou infekcí HIV (nedetekovatelná virová nálož na HIV RNA PCR) a CD4 počtem nad 350 buď spontánně, nebo na stabilním antivirovém režimu, jsou způsobilí.

U těchto účastníků bude monitorování prováděno podle místních standardů.

• Účastníci s HBsAg pozitivním, kteří mají kontrolovanou infekci (sérová HBV DNA PCR pod detekčním limitem a užívají antivirovou terapii pro hepatitidu B), jsou způsobilí. Účastníci s kontrolovanými infekcemi musí podstoupit periodické monitorování HBV DNA. Účastníci musí zůstat na antivirové terapii po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce experimentálního studijního léku.
• Účastníci s HBsAg negativním, ale celkovým HBcAb pozitivním, jsou povoleni s následujícími požadavky: Pokud je sérová HBV DNA PCR nad detekčním limitem při screeningu, zahájit HBV antivirovou terapii před vstupem do studie. Pokud je sérová HBV DNA PCR pod detekčním limitem, musí být prováděno periodické monitorování HBsAg.

• Účastníci, kteří jsou HCV Ab+, kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA pomocí PCR buď spontánně, nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie), jsou způsobilí

  • Poznámka: Aby byli způsobilí, účastníci užívající inhibitory CYP (např. zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosin) nebo induktory CYP3 (efavirenz) musí změnit na jiný režim neobsahující tyto léky 7 dní před zahájením studijní léčby. Antiretrovirové terapie (ART) musely být užívány alespoň 4 týdny před první dávkou.
  • Poznámka: CD4+ T buněčné počty a virová nálož jsou monitorovány podle standardu péče místním zdravotnickým zařízením.
• Nedávný větší (jak je definováno v příloze B) nebo menší chirurgický zákrok. Někteří pacienti mohou být způsobilí případ od případu po diskusi s hlavním vyšetřovatelem. Úplné hojení rány z většího nebo menšího chirurgického zákroku se musí uskutečnit alespoň před první dávkou studijní léčby.
• Korigovaný QT interval vypočtený Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 480 ms do 14 dnů podle elektrokardiogramu (EKG) před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza psychiatrického onemocnění, které by pravděpodobně interferovalo se schopností dodržovat požadavky protokolu nebo podat informovaný souhlas.
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Neschopnost polykat tablety nebo přijímat suspenzi buď perorálně, nebo nazogastrickou (NG) nebo gastrostomickou (PEG) trubicí.
• Předem identifikovaná alergie nebo přecitlivělost na složky formulací studijní léčby.
• Jiný maligní nádor vyžadující aktivní terapii a podle názoru vyšetřovatele by interferoval s monitorováním radiologických hodnocení odpovědi na investigační produkt do 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchových kožních nádorů nebo lokalizovaných, nízkého stupně nádorů považovaných za vyléčené a neléčené systémovou terapií. Náhodně diagnostikovaný karcinom prostaty je povolen, pokud je hodnocen jako stadium ≤ T2N0M0 a Gleason skóre ≤ 6.
• Jiné stavy, které by podle názoru vyšetřovatele ohrozily bezpečnost pacienta nebo schopnost pacienta dokončit studii.
• Jakékoli aktivní, známé nebo podezřelé autoimunitní onemocnění do dvou let od zařazení. Poznámka: Subjekty s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadujícími systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává recidiva v nepřítomnosti externího spouštěče, jsou povoleny k zařazení.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), léky indukované pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Diagnóza imunodeficience nebo užívání systémové steroidní terapie (> 10 mg denně ekvivalentu prednizonu) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Inhalační, intranazální, intraartikulární a topické kortikosteroidy a mineralokortikoidy jsou povoleny. Poznámka: Dávky steroidů pro adrenální substituci > 10 mg denně ekvivalentu prednizonu jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění. Přechodné krátkodobé použití vyšších dávek systémových kortikosteroidů (až 2 dny v týdnu před zařazením) pro alergické stavy (např. alergie na kontrast) nebo nádorem spojenou respirační tíseň je také povoleno.
• Podání živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Pacienti užívající jakoukoli z dalších zakázaných současných terapií, jak je podrobně uvedeno v části 5.4.1.