En multikenter, enarms fase 2-studie av zanzalintinib i kombinasjon med cemiplimab ved BRAF villtype anaplastisk skjoldbruskkreft: ZEPHYR-studien

Inklusjonskriterier:

• Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for signering av informert samtykke
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2. Evaluering av ECOG skal utføres innen 7 dager før dato for allokering/randomisering.
• Patologiske funn som støtter det kliniske inntrykket av anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft. Diagnosen kan inkludere terminologi som er konsistent med eller tyder på anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft, udifferensiert karsinom, skivepitelkarsinom; karsinom med spindelcelle, kjempcelle eller epiteliale trekk; dårlig differensiert karsinom med pleomorfisme, omfattende nekrose med tilstedeværelse av svulstceller.
• Pasienter som anses å ha uoperabel lokoregional sykdom (stadium IVB) eller metastatisk sykdom (stadium IVC). Pasienter som ikke er villige til å gjennomgå kirurgi eller ekstern strålebehandling er også kvalifisert.
• Pasienter med BRAF-villtype ATC vil være kvalifisert for denne studien. Pasienter med en BRAFV600E-mutasjon som ikke kan motta FDA-godkjente legemidler, dabrafenib/trametinib, er også kvalifisert så lenge dette er dokumentert.
• Med mindre det er klinisk kontraindisert, vil alle pasienter med aktiv nakkesykdom som ikke har mottatt tidligere nakke-strålebehandling vurderes for palliativ-dose EBRT til nakken (foretrukket 14 Gy, men 7 til 30 Gy er akseptabelt) innen en måned før start av studielgemidler. Alle pasienter som er kvalifisert for palliativ nakke-EBRT som ikke gjennomgår strålebehandling, må diskuteres med hovedforskeren for studie-kvalifikasjon. Hos pasienter med ustabil luftvei, må en intervensjon for å stabilisere luftveien gjennomføres før inkludering.
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på å oppfylle alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før første dose studibehandling:
• Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) uten granulocytkolonistimulerende faktorstøtte innen 2 uker etter innsamling av screeninglaboratorieprøve.
• Blodplater ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 GI/L) uten transfusjon innen 2 uker etter innsamling av screeninglaboratorieprøve.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) uten transfusjon innen 2 uker før innsamling av screeninglaboratorieprøve.
• Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x øvre normalgrense (ULN).
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN. For deltakere med dokumentert beinmetastase ALP ≤ 5 x ULN. For deltakere med samtidige levermetastaser, AST/ALT ≤ 5 x ULN
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for deltakere med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN).
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininklaring ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen. Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin.
• I stand til å forstå og følge protokollkravene og må ha signert informert samtykkedokument.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virallasten være umålbart lav ved undertrykkende terapi, hvis indikert.
• Pasienter med kjent historie eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være < klasse II.
• Seksuelt aktive fertile deltakere og deres partnere må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (definert i Vedlegg A) i løpet av studien i 186 dager etter siste dose zanzalintinib eller 4 måneder etter siste dose cemiplimab, avhengig av hva som er senest. I tillegg må menn samtykke i ikke å donere sperm og kvinner må samtykke i ikke å donere egg (ova, oocyt) for reproduksjonsformål i samme perioder.
• Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige deltakere anses å være i fruktbar alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt:
• Postmenopausal, dvs. ingen menstruasjon i ≥ 12 påfølgende måneder hos kvinne > 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serum follikkelstimulerende hormon [FSH]-nivå > 40 mIU/mL for å bekrefte menopause
• Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi.
• Ovariansvikt (Follikkelstimulerende hormon og Estradiol i menopausalt område, som har mottatt hel bekkenstrålebehandling).
• Historie med bilateral tubal ligasjon eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

Eksklusjonskriterier:

• Tidligere behandling med zanzalintinib eller annen multikinasehemmer (f.eks. lenvatinib, sorafenib, vandetanib, cabozantinib).
• Tidligere behandling med cemiplimab eller annen immun-sjekkpunkthemmer eller immunterapi (f.eks. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Mottak av enhver type småmolekylær kinasehemmer (inkludert forsøkskinasehemmer) innen 2 uker eller 5 halveringstider før første dose studibehandling, avhengig av hva som er lengst.
• Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert forsøks) innen 4 uker før første dose studibehandling
• Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling som ikke har løst seg helt (f.eks. stråleøsofagitt eller annen betennelse i innvollene).
• Kjente hjernemetastaser eller kraniale epidurale sykdom med mindre adekvat behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabil i minst 4 uker før første dose studibehandling. Merk: Kvalifiserte deltakere må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling ved inkludering. Merk: Lesjoner i kraniebunnen uten definitivt bevis på durale eller hjerneparenkymale involvering er tillatt.
• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombinhemmere) og blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel), unntatt:
• Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardioproteksjon (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
• Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hemmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos deltakere uten kjente hjernemetastaser som er på stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose studibehandling uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoaguleringsregimet. Merk: Deltakere må ha avsluttet orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombinhemmere) innen 3 dager eller 5 halveringstider før første dose studibehandling, avhengig av hva som er lengst.
• Eventuelle komplementære legemidler (f.eks. urtemedisiner eller tradisjonell kinesisk medisin) for å behandle den studerte sykdommen innen 2 uker før første dose studibehandling.
• Elektrolyttavvik som ikke er korrigert, med unntak av kalsium hvis oralt kalsium og kalcitriol titreres.
• Fritt tyroksin (FT4) utenfor laboratoriets normale referanseområde. Asymptomatiske deltakere med FT4-avvik kan være kvalifiserte etter godkjenning fra hovedforsker
• Deltakere med > 2+ proteinuri ved urinstikkprøve med mindre en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering indikerer at urinprotein er <1 g/24 timer.
• Deltakeren har ukontrollert, signifikant samtidig eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:
• Ustabile eller forverrende kardiovaskulære lidelser:
• Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, klasse 2 eller høyere, ustabil angina pectoris, nyoppstått angina, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikkelflimmer, ventrikkelfibrillering, Torsades de pointes).
• Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BT) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
• Slag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt, eller annen klinisk signifikant arteriell trombotisk og/eller iskemisk hendelse innen 12 måneder før første dose studibehandling.
• Lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse hendelser innen 3 måneder før første dose studibehandling. Merk: Deltakere med diagnose DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatiske og stabile ved screening og er på stabil dose av antikoagulant i minst 1 uke før første dose studibehandling uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoaguleringsregimet.

Merk: Deltakere som ikke krever tidligere antikoagulasjonsterapi kan være kvalifiserte, men må diskuteres og godkjennes av hovedforskeren.

• Tidligere historie med myokarditt.
• Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de assosiert med høy risiko for perforasjon eller fisteldannelse:
• Svulster som invaderer GI-trakten fra eksterne innvoller
• Aktiv magesårlidelse, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller appendisitt, eller akutt pankreatitt
• Akutt obstruksjon av tarm, mageutløp, eller pankreas- eller gallekanal innen 6 måneder før første dose med mindre årsaken til obstruksjon er definitivt håndtert og deltakeren er asymptomatisk
• Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon, eller intraabdominalt absces innen 6 måneder før første dose. Merk: Fullstendig helbredelse av et intra-abdominalt absces må bekreftes før første dose studibehandling.
• Kjente gastriske eller øsofageale varicer
• Aszitt, pleuraeffusjon, eller perikardial væske som krever drenering siste 4 uker
• Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med signifikant blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose studibehandling. Pasienter med mistenkt tracheal eller øsofageal invasjon kan inkluderes på case-by-case basis etter diskusjon med hovedforskeren. Graden av svulstinvasjon/infiltrasjon av store blodkar (f.eks. carotisarterie) bør vurderes på grunn av potensiell risiko for alvorlig blødning og tracheoøsofageal fistel assosiert med svulstkrymping/nekrose etter zanzalintinibterapi.
• Symptomatiske kaviterende lungele(s)joner eller endobronkial sykdom (asymptomatiske eller strålete le(s)joner tillatt)
• Le(s)joner som invaderer store blodkar inkludert, men ikke begrenset til, vena cava inferior, lungearterie, eller aorta. Merk: Deltakere med intravaskulær svulstutvidelse (f.eks. svulsttrombus i renalvene eller vena cava inferior) kan være kvalifiserte etter godkjenning fra hovedforsker.
• Andre klinisk signifikante lidelser som ville utelukke trygg studiedeltakelse.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling. Merk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotika, antivirale midler) er tillatt.
• Alvorlig ikke-helbredende sår/sår/beinfraktur. Merk: Ikke-helbredende sår eller sår er tillatt hvis forårsaket av svulst-assosierte hudle(s)joner.
• Malabsorpsjonssyndrom.
• Farmakologisk ikke-kompensert, symptomatisk hypotyreose.
• Moderat til alvorlig leversvikt (Child-Pugh B eller C).
• Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.
• Historie med solid organ eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Ukontrollert infeksjon med HIV, hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon, diagnose av immundefekt, og/eller tuberkulose (aktiv eller latent).
• Deltakere med kjent kontrollert HIV-infeksjon (umålbart virallast på HIV RNA PCR) og CD4-antall over 350 enten spontant eller på stabil antiretroviral behandling er kvalifiserte.

For disse deltakerne vil overvåkning utføres i henhold til lokale standarder.

• Deltakere med HBsAg-positiv som har kontrollert infeksjon (serum HBV DNA PCR under deteksjonsgrensen og mottar antiviral terapi for hepatitt B) er kvalifiserte. Deltakere med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåkning av HBV DNA. Deltakere må forbli på antiviral terapi i minst 6 måneder etter siste dose forsøksstudielgemiddel.
• Deltakere med HBsAg-negativ men total HBcAb-positiv er tillatt med følgende krav: Hvis serum HBV DNA PCR er over deteksjonsgrensen ved screening, start HBV antiviral terapi før studieopptak. Hvis serum HBV DNA PCR er under deteksjonsgrensen, må periodisk overvåkning av HBsAg utføres.

• Deltakere som er HCV Ab+ som har kontrollert infeksjon (umålbart HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på vellykket tidligere kurs med anti-HCV-terapi) er kvalifiserte

  • Merk: For å være kvalifisert, må deltakere som tar CYP-hemmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-induserere (efavirenz) bytte til et annet regime som ikke inkluderer disse legemidlene 7 dager før start av studibehandling. Antiretroviral terapi (ART) må ha blitt mottatt i minst 4 uker før første dose.
  • Merk: CD4+ T-celleantall og virallast overvåkes i henhold til standard praksis av lokal helsetjenestetilbyder.
• Nylig større (som definert i Vedlegg B) eller mindre kirurgi. Noen pasienter kan være kvalifiserte på case-by-case basis etter diskusjon med hovedforskeren. Fullstendig sårhelbredelse fra større eller mindre kirurgi må ha skjedd minst før første dose studibehandling.
• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 480 ms innen 14 dager per elektrokardiogram (EKG) før første dose studibehandling.
• Historie med psykisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre evnen til å følge protokollkrav eller gi informert samtykke.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Manglende evne til å svelge tabletter eller innta en suspensjon enten oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) tube.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet mot komponenter i studibehandlingsformuleringene.
• En annen malignitet som krever aktiv terapi og etter forskerens vurdering vil forstyrre overvåkning av radiologiske responsvurderinger av forsøksprodukt, innen 2 år før første dose studibehandling, unntatt overfladisk hudkreft, eller lokaliserte, lavgradige svulster ansett som helbredet og ikke behandlet med systemisk terapi. Tilfeldig diagnostisert prostatakreft er tillatt hvis vurdert som stadium ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6.
• Andre tilstander som etter forskerens vurdering vil kompromittere pasientens sikkerhet eller pasientens evne til å fullføre studien.
• Enhver aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom innen to år etter inkludering. Merk: Deltakere med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonersetting, hudlidelser (som vitiligo, psoriasis eller alopeci) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjentas i fravær av en ekstern utløser, tillates å delta.
• Historie med idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), legemiddelindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt på screening bryst-CT. Historie med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Diagnose av immundefekt eller mottar systemisk steroidterapi (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunosuppressiv terapi innen 2 uker før første dose studibehandling. Inhalerte, intranasale, intraartikulære og topiske kortikosteroider og mineralokortikoider er tillatt. Merk: Adrenal erstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Forbigående kortvarig bruk av høyere doser av systemiske kortikosteroider (opptil 2 dager i uken før inkludering) for allergiske tilstander (f.eks. kontrastallergi) eller svulst-relatert respirasjonsnød er også tillatt.
• Administrasjon av levende, attenuert vaksine innen 30 dager før første dose studibehandling.
• Pasienter som tar noen av de andre forbudte samtidige terapier som detaljert i seksjon 5.4.1.