Et Multicenter Single-Arm Fase 2 Studie Af Zanzalintinib I Kombination Med Cemiplimab I BRAF Wild-Type Anaplastisk Skjoldbruskkirtelkræft: ZEPHYR Studiet

Inklusionskriterier:

• Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrevet informeret samtykke
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status på 0 til 2. Evaluering af ECOG skal udføres inden for 7 dage før allokerings-/randomiseringsdatoen.
• Patologiske fund, der understøtter den kliniske mistanke om anaplastisk skjoldbruskkirtelcarcinom. Diagnosen kan omfatte overensstemmende med eller indikerende terminologi forbundet med anaplastisk skjoldbruskkirtelcarcinom, udifferentieret carcinoma, pladecellecarcinom; carcinoma med spindelcelle-, kæmpecelle- eller epitelcelletræk; dårligt differentieret carcinoma med pleomorfisme, omfattende nekrose med tilstedeværelse af tumorceller.
• Patienter anset for at have uoperabel lokoregional sygdom (stadie IVB) eller metastatisk sygdom (stadie IVC). Patienter, der ikke er villige til at gennemgå kirurgi eller ekstern strålebehandling, er også berettigede.
• Patienter med BRAF-wild type ATC vil være berettigede til denne undersøgelse. Patienter med en BRAFV600E-mutation, der ikke kan modtage de FDA-godkendte lægemidler dabrafenib/trametinib, er også berettigede, forudsat at dette er dokumenteret.
• Medmindre det er klinisk kontraindiceret, vil alle patienter med aktiv hals-sygdom, der ikke tidligere har modtaget strålebehandling til halsen, blive overvejet til palliativ dosis EBRT til halsen (foretrukket 14 Gy, men 7 til 30 Gy er acceptabelt) inden for en måned før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlerne. Alle patienter berettiget til palliativ hals-EBRT, der ikke gennemgår strålebehandling, skal diskuteres med PI for undersøgelsesberettigelse. Hos patienter med ustabil luftvej skal en intervention for at stabilisere luftvejen implementeres før indskrivning.
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 2 uger fra indsamling af screeningslaboratorieprøve.
• Thrombocytter ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 GI/L) uden transfusion inden for 2 uger fra indsamling af screeningslaboratorieprøve.
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) uden transfusion inden for 2 uger før indsamling af screeningslaboratorieprøve.
• International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel thromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x øvre normalgrænse (ULN).
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN. For forsøgspersoner med dokumenteret knoglemetastase ALP ≤ 5 x ULN. For forsøgspersoner med samtidige levermetastaser, AST/ALT ≤ 5 x ULN
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for forsøgspersoner med Gilberts sygdom ≤ 3 x ULN).
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sek) ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen. Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatinin.
• I stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet det informerede samtykkedokument.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-viralmængden være udetekterbar under undertrykkende terapi, hvis indikeret.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, skal have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved brug af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til denne prøve skal patienter være < klasse II.
• Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge højeffektiv præventionsmetode (defineret i Bilag A) i løbet af undersøgelsen i 186 dage efter sidste dosis zanzalintinib eller 4 måneder efter sidste dosis cemiplimab, alt efter hvad der er senest. Derudover skal mænd acceptere ikke at donere sæd, og kvinder skal acceptere ikke at donere æg (ova, oocyt) til formålet med reproduktion i samme perioder.
• Kvinder i den fertile alder (WOCBP) må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fertile alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt:
• Postmenopausal, dvs. ingen menstruation i større end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder hos en kvinde > 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende hormon [FSH]-niveau > 40 mIU/mL for at bekræfte overgangsalder
• Historie med hysterectomi eller bilateral salpingo-oophorectomi.
• Ovariansvigt (Follikelstimulerende Hormon og Estradiol i overgangsalderområde, der har modtaget Whole Pelvic Radiation Therapy).
• Historie med bilateral tubal ligation eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

Eksklusionskriterier:

• Tidligere behandling med zanzalintinib eller enhver anden multikinasehæmmer (f.eks. lenvatinib, sorafenib, vandetanib, cabozantinib).
• Tidligere behandling med cemiplimab eller enhver anden immuncheckpoint-hæmmer eller immunterapi (f.eks. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Modtagelse af enhver type lille molekyle kinasehæmmer (inklusive undersøgelsesmæssig kinasehæmmer) inden for 2 uger eller 5 halveringstider før første dosis af undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er længst.
• Modtagelse af enhver type cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk antikræftbehandling (inklusive undersøgelsesmæssig) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling
• Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling, der ikke er helt afklinget (f.eks. stråleøsofagitis eller anden betændelse i indvoldene).
• Kendte hjernemetastaser eller kranial epidural sygdom, medmindre adækvat behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive radiokirurgi) og stabil i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden corticosteroidbehandling på tidspunktet for indskrivning. Bemærk: Lesioner i kraniebasis uden definitivt bevis for dural eller hjerneparenkym involvering er tilladt.
• Samtidig antikoagulation med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte thrombinhæmmere) og thrombocythemmere (f.eks. clopidogrel), undtagen:
• Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertesygebeskyttelse (ifølge lokale gældende retningslinjer) og lavdosis lavmolekylære hepariner (LMWH).
• Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, der er på en stabil dosis af antikoagulantiet i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet. Bemærk: Forsøgspersoner skal have afbrudt orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte thrombinhæmmere) inden for 3 dage eller 5 halveringstider før første dosis af undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er længst.
• Eventuelle komplementære mediciner (f.eks. urtepræparater eller traditionelle kinesiske mediciner) til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Elektrolytubalancer, der ikke er korrigeret, med undtagelse af calcium, hvis oral calcium og calcitriol titreres.
• Frit thyroxin (FT4) uden for laboratoriets normale referenceområde. Asymptomatiske forsøgspersoner med FT4-abnormaliteter kan være berettigede efter Principal Investigator-godkendelse
• Forsøgspersoner med > 2+ proteinuri ved urinstix-test, medmindre en 24-timers urinsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er <1 g/24 timer.
• Forsøgspersonen har ukontrolleret, signifikant samtidig eller nylig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, følgende tilstande:
• Ustabile eller forværrede kardiovaskulære lidelser:
• Congestivt hjertesvigt New York Heart Association Klasse 3 eller 4, klasse 2 eller højere, ustabil angina pectoris, nyopstået angina, alvorlige cardiale arytmier (f.eks. ventrikulær flimmer, ventrikulær fibrillering, Torsades de pointes).
• Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.
• Apopleksi (inklusive transient iskæmisk attack [TIA]), myokardieinfarkt eller anden klinisk signifikant arteriel trombotisk og/eller iskæmisk hændelse inden for 12 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikante venøse hændelser inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Forsøgspersoner med en diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt, hvis asymptomatiske og stabile ved screening og er på en stabil dosis af antikoagulantiet i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet.

Bemærk: Forsøgspersoner, der ikke kræver tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettigede, men skal diskuteres og godkendes af Principal Investigator.

• Tidligere historie med myokarditis.
• Gastrointestinale (GI) lidelser inklusive dem forbundet med høj risiko for perforation eller fisteldannelse:
• Tumorer, der invaderer GI-tractet fra eksterne indvolder
• Aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller appendicitis, eller akut pancreatitis
• Akut obstruktion af tarmen, maveudløbet eller pankreas- eller gallekanal inden for 6 måneder før første dosis, medmindre årsagen til obstruktion er definitivt håndteret, og forsøgspersonen er asymptomatisk
• Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inden for 6 måneder før første dosis. Bemærk: Fuldstændig heling af en intra-abdominal abscess skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Kendte gastriske eller øsofageale varicer
• Aszites, pleural effusion eller pericardial væske, der kræver drainage i de sidste 4 uger
• Klinisk signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptysis på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod, eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Patienter med mistænkt tracheal eller øsofageal invasion kan inkluderes på en case-by-case basis efter diskussion med principal investigator. Graden af tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f.eks. carotisarterie) bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning og tracheoøsofageal fistel forbundet med tumorkrympning/nekrose efter zanzalintinib-behandling.
• Symptomatiske kaviterende lungele(s)ion(er) eller endobronkial sygdom (asymptomatiske eller bestrålede lesioner tilladt)
• Lesioner, der invaderer større blodkar inklusive, men ikke begrænset til, vena cava inferior, arteria pulmonalis eller aorta. Bemærk: Forsøgspersoner med intravaskulær tumorekstension (f.eks. tumorthrombus i renal vene eller vena cava inferior) kan være berettigede efter Principal Investigator-godkendelse.
• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikkert studie-deltagelse.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling. Bemærk: Profylaktiske antimikrobielle behandlinger (antibiotika, antimykotika, antiviral) er tilladt.
• Alvorligt ikke-helende sår/sår/knoglebrud. Bemærk: ikke-helende sår eller sår er tilladt, hvis skyldes tumorassocierede hudlesioner.
• Malabsorptionssyndrom.
• Farmakologisk ukompenseret, symptomatisk hypotyreose.
• Moderat til svær leversvigt (Child-Pugh B eller C).
• Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.
• Historie med solid organ- eller allogen stamcelletransplantation.
• Ukontrolleret infektion med HIV, hepatitis B eller hepatitis C-infektion, diagnose af immundefekt og/eller tuberkulose (aktiv eller latent).
• Deltagere med kendt kontrolleret HIV-infektion (udetekterbar viral belastning på HIV RNA PCR) og CD4-tal over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviral regimen er berettigede.

For disse deltagere vil monitorering udføres efter lokale standarder.

• Deltagere med HBsAg positiv, der har kontrolleret infektion (serum HBV DNA PCR under detektionsgrænsen og modtager antiviral terapi for hepatitis B) er berettigede. Deltagere med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk monitorering af HBV DNA. Deltagere skal forblive på antiviral terapi i mindst 6 måneder ud over sidste dosis af undersøgelsesmæssigt studiemedicin.
• Deltagere med HBsAg negativ men total HBcAb positiv er tilladt med følgende krav: Hvis serum HBV DNA PCR er over detektionsgrænsen ved screening, påbegynd HBV antiviral terapi før studieindgang. Hvis serum HBV DNA PCR er under detektionsgrænsen, skal periodisk monitorering af HBsAg udføres.

• Deltagere, der er HCV Ab+ og har kontrolleret infektion (udetekterbar HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en succesfuld tidligere kursus af anti-HCV terapi) er berettigede

  • Bemærk: For at være berettigede skal deltagere, der tager CYP-hæmmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-inducere (efavirenz), skifte til et andet regimen, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Antiretroviral terapi (ART) skal være modtaget i mindst 4 uger før første dosis.
  • Bemærk: CD4+ T-celleantal og viral belastning monitoreres efter standardpleje af den lokale sundhedsudbyder.
• Nylig større (som defineret i Bilag B) eller mindre kirurgi. Nogle patienter kan være berettigede på en case-by-case basis efter diskussion med principal investigator. Fuldstændig sårheling fra større eller mindre kirurgi skal være sket mindst før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 480 ms inden for 14 dage pr. elektrokardiogram (ECG) før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Historie med psykisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Ude af stand til at sluge tabletter eller indtage en suspension enten oralt eller via nasogastrisk (NG) eller gastrostomi (PEG) slange.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
• En anden malignitet, der kræver aktiv terapi og efter Investigatorens mening ville forstyrre monitorering af radiologiske vurderinger af respons til Undersøgelsesprodukt, inden for 2 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, undtagen for overfladisk hudkræft eller lokaliseret, lavgradet tumor anset for helbredt og ikke behandlet med systemisk terapi. Tilfældigt diagnosticeret prostatakræft er tilladt, hvis vurderet som stadium ≤ T2N0M0 og Gleason score ≤ 6.
• Andre tilstande, der efter Investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller patientens evne til at fuldføre undersøgelsen.
• Enhver aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom inden for to år fra indskrivning. Bemærk: Forsøgspersoner med type I diabetes mellitus, hypotyreose, der kun kræver hormonersættelse, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) ikke krævende systemisk behandling, eller tilstande ikke forventet at recidivere i fravær af en ekstern udløser, må indskrives.
• Historie med idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis eller bevis for aktiv pneumonitis på screening bryst-computeriseret tomografi (CT) scanning. Historie med strålepneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidterapi (> 10 mg daglig prednisolonekvivalent) eller enhver anden form for immundæmpende terapi inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Inhalerede, intranasale, intraartikulære og topiske corticosteroid og mineralocorticoider er tilladt. Bemærk: Adrenal erstatningssteroid-doser > 10 mg daglig prednisolonekvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Transient kortvarig brug af højere doser af systemiske corticosteroid (op til 2 dage i ugen før indskrivning) for allergiske tilstande (f.eks. kontrastallergi) eller tumor-relateret respiratorisk distress er også tilladt.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Patienter, der tager nogen af de andre forbudte samtidige terapier som detaljeret i afsnit 5.4.1.