Eine multizentrische einarmige Phase-2-Studie von Zanzalintinib in Kombination mit Cemiplimab bei BRAF-Wildtyp-Anaplastischem Schilddrüsenkarzinom: Die ZEPHYR-Studie

Einschlusskriterien:

• Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt sind
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 2. Die Bewertung des ECOG-Status muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Tag der Zuteilung/Randomisierung erfolgen.
• Pathologische Befunde, die den klinischen Eindruck eines anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms stützen. Die Diagnose kann Terminologie umfassen, die mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom, undifferenziertem Karzinom, Plattenepithelkarzinom; Karzinom mit spindelzelligen, Riesenzell- oder epithelialen Merkmalen; schlecht differenziertem Karzinom mit Pleomorphismus, ausgedehnter Nekrose mit vorhandenen Tumorzellen übereinstimmt oder darauf hindeutet.
• Patienten, bei denen eine nicht resektable lokoregionäre Erkrankung (Stadium IVB) oder metastasierte Erkrankung (Stadium IVC) festgestellt wurde. Patienten, die sich nicht einer Operation oder perkutanen Strahlentherapie unterziehen möchten, sind ebenfalls berechtigt.
• Patienten mit BRAF-Wildtyp-ATC sind für diese Studie berechtigt. Patienten mit einer BRAFV600E-Mutation, die die FDA-zugelassenen Medikamente Dabrafenib/Trametinib nicht erhalten können, sind ebenfalls berechtigt, sofern dies dokumentiert ist.
• Sofern nicht klinisch kontraindiziert, werden alle Patienten mit aktiver Halserkrankung, die zuvor keine Halsbestrahlung erhalten haben, für eine palliative Dosis EBRT am Hals (vorzugsweise 14 Gy, aber 7 bis 30 Gy sind akzeptabel) innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienmedikamente in Betracht gezogen. Alle für eine palliative Hals-EBRT geeigneten Patienten, die sich keiner Bestrahlung unterziehen, müssen mit dem PI bezüglich der Studieneignung besprochen werden. Bei Patienten mit instabilen Atemwegen muss vor der Einschreibung eine Intervention zur Stabilisierung der Atemwege durchgeführt werden.
• Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, basierend auf der Erfüllung aller folgenden Laborwerte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen nach der Entnahme der Screening-Laborprobe.
• Thrombozyten ≥ 100.000/mm³ (≥ 100 GI/L) ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach der Entnahme der Screening-Laborprobe.
• Hämoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Entnahme der Screening-Laborprobe.
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,2 x oberer Grenzwert des Normalbereichs (ULN).
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x ULN. Für Probanden mit dokumentierten Knochenmetastasen ALP ≤ 5 x ULN. Für Probanden mit gleichzeitigen Lebermetastasen AST/ALT ≤ 5 x ULN
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Probanden mit Morbus Gilbert ≤ 3 x ULN).
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min (≥ 0,67 mL/sec) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung. Urinprotein-zu-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) Kreatinin.
• In der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und müssen die Einwilligungserklärung unterzeichnet haben.
• Für Patienten mit Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie, falls angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit bekannter Anamnese oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Anamnese einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification erhalten. Um für diese Studie berechtigt zu sein, sollten Patienten < Klasse II sein.
• Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen sich einverstanden erklären, während der Studie für 186 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib oder 4 Monate nach der letzten Dosis Cemiplimab, je nachdem, was später ist, eine hochwirksame Verhütungsmethode (definiert in Anhang A) zu verwenden. Darüber hinaus müssen Männer sich einverstanden erklären, während derselben Zeiträume kein Sperma zu spenden, und Frauen müssen sich einverstanden erklären, keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt:
• Postmenopausal, d.h. keine Menstruation in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten bei einer Frau > 45 Jahren in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen Serum-Follikel-stimulierendes-Hormon [FSH]-Spiegel > 40 mIU/mL haben, um die Menopause zu bestätigen
• Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
• Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
• Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Zanzalintinib oder einem anderen Multikinase-Inhibitor (z.B. Lenvatinib, Sorafenib, Vandetanib, Cabozantinib).
• Vorherige Behandlung mit Cemiplimab oder einem anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor oder Immuntherapie (z.B. Anti-CTLA4, Anti-PD-1, Anti-PD-L1, BITEs).
• Einnahme jeglicher Art von kleinen Molekül-Kinase-Inhibitoren (einschließlich experimenteller Kinase-Inhibitoren) innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, je nachdem, was länger ist.
• Einnahme jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Antikrebstherapie (einschließlich experimenteller) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Probanden mit klinisch relevanten andauernden Komplikationen aufgrund vorheriger Strahlentherapie, die nicht vollständig abgeklungen sind (z.B. Strahlenösophagitis oder andere Entzündungen der Eingeweide).
• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale epidurale Erkrankung, es sei denn, sie wurden angemessen mit Strahlentherapie und/oder Chirurgie (einschließlich Radiochirurgie) behandelt und sind mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabil. Hinweis: Berechtigte Probanden müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein. Hinweis: Läsionen der Schädelbasis ohne definitive Hinweise auf eine Beteiligung der Dura oder des Hirnparenchyms sind erlaubt.
• Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, direkte Thrombininhibitoren) und Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Clopidogrel), außer:
• Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Kardioprotektion (gemäß lokaler anwendbarer Leitlinien) und niedrig dosierten niedermolekularen Heparinen (LMWH).
• Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans einnehmen, ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen durch das Antikoagulationsregime. Hinweis: Probanden müssen orale Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, direkte Thrombininhibitoren) innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, was länger ist.
• Jegliche komplementären Medikamente (z.B. pflanzliche Ergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Medikamente) zur Behandlung der untersuchten Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Elektrolytstörungen, die nicht korrigiert wurden, mit Ausnahme von Kalzium, wenn orales Kalzium und Calcitriol titriert werden.
• Freies Thyroxin (FT4) außerhalb des laborüblichen Normalreferenzbereichs. Asymptomatische Probanden mit FT4-Anomalien können nach Genehmigung durch den Principal Investigator berechtigt sein
• Probanden mit > 2+ Proteinurie im Urinteststreifentest, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung zeigt, dass das Urinprotein <1 g/24 Stunden beträgt.
• Der Proband hat eine unkontrollierte, signifikante gleichzeitige oder kürzliche Erkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:
• Instabile oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Störungen:
• Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris, neu aufgetretene Angina, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen (z.B. Kammerflattern, Kammerflimmern, Torsade de pointes).
• Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
• Schlaganfall (einschließlich transitorische ischämische Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder andere klinisch signifikante arterielle thrombotische und/oder ischämische Ereignisse innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (DVT) oder vorherige klinisch signifikante venöse Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Probanden mit einer DVT-Diagnose innerhalb von 6 Monaten sind erlaubt, wenn sie beim Screening asymptomatisch und stabil sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans einnehmen, ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen durch das Antikoagulationsregime.

Hinweis: Probanden, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können berechtigt sein, müssen jedoch mit dem Principal Investigator besprochen und von diesem genehmigt werden.

• Vorherige Anamnese von Myokarditis.
• Gastrointestinale (GI) Störungen einschließlich solcher mit hohem Risiko für Perforation oder Fistelbildung:
• Tumoren, die den GI-Trakt von außen invadieren
• Aktive peptische Ulkuskrankheit, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis oder akute Pankreatitis
• Akute Obstruktion des Darms, des Magenausgangs oder des Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, es sei denn, die Ursache der Obstruktion ist definitiv behandelt und der Proband ist asymptomatisch
• Abdominalfistel, gastrointestinale Perforation, Darmobstruktion oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. Hinweis: Die vollständige Abheilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt werden.
• Bekannte gastrale oder ösophageale Varizen
• Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, die in den letzten 4 Wochen eine Drainage erforderten
• Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere Anamnese signifikanter Blutungen (z.B. pulmonale Hämorrhagie) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten mit Verdacht auf tracheale oder ösophageale Invasion können nach Rücksprache mit dem Principal Investigator fallweise eingeschlossen werden. Das Ausmaß der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße (z.B. A. carotis) sollte berücksichtigt werden, aufgrund des potenziellen Risikos schwerer Blutungen und tracheoösophagealer Fisteln im Zusammenhang mit Tumorverkleinerung/Nekrose nach Zanzalintinib-Therapie.
• Symptomatische kavernöse Lungenläsion(en) oder endobronchiale Erkrankung (asymptomatische oder bestrahlte Läsionen erlaubt)
• Läsionen, die große Blutgefäße invadieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vena cava inferior, A. pulmonalis oder Aorta. Hinweis: Probanden mit intravaskulärer Tumorextension (z.B. Tumorthrombus in der V. renalis oder V. cava inferior) können nach Genehmigung durch den Principal Investigator berechtigt sein.
• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.
• Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Hinweis: Prophylaktische antimikrobielle Behandlungen (Antibiotika, Antimykotika, Antiviralia) sind erlaubt.
• Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Ulkus/Knochenfraktur. Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Ulzera sind erlaubt, wenn sie auf tumorassoziierten Hautläsionen beruhen.
• Malabsorptionssyndrom.
• Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose.
• Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Erfordernis von Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
• Anamnese von solidem Organ- oder allogener Stammzelltransplantation.
• Unkontrollierte Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C, Diagnose von Immundefizienz und/oder Tuberkulose (aktiv oder latent).
• Teilnehmer mit bekannter kontrollierter HIV-Infektion (nicht nachweisbare Viruslast im HIV-RNA-PCR) und CD4-Zahl über 350 entweder spontan oder unter einem stabilen antiviralen Regime sind berechtigt.

Für diese Teilnehmer wird das Monitoring gemäß lokalen Standards durchgeführt.

• Teilnehmer mit HBsAg-positiv, die eine kontrollierte Infektion haben (serum HBV-DNA-PCR unterhalb der Nachweisgrenze und erhalten antivirale Therapie für Hepatitis B) sind berechtigt. Teilnehmer mit kontrollierten Infektionen müssen regelmäßig auf HBV-DNA überwacht werden. Teilnehmer müssen mindestens 6 Monate über die letzte Dosis des experimentellen Studienmedikaments hinaus antivirale Therapie fortsetzen.
• Teilnehmer mit HBsAg-negativ, aber total HBcAb-positiv sind unter folgenden Anforderungen erlaubt: Wenn die serum HBV-DNA-PCR beim Screening über der Nachweisgrenze liegt, antivirale HBV-Therapie vor Studieneintritt beginnen. Wenn die serum HBV-DNA-PCR unter der Nachweisgrenze liegt, muss regelmäßig auf HBsAg überwacht werden.

• Teilnehmer, die HCV-Ab+ sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR entweder spontan oder als Reaktion auf einen erfolgreichen vorherigen Anti-HCV-Therapiekurs) sind berechtigt

  • Hinweis: Um berechtigt zu sein, müssen Teilnehmer, die CYP-Inhibitoren (z.B. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3-Induktoren (Efavirenz) einnehmen, 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung auf ein anderes Regime ohne diese Medikamente umstellen. Antiretrovirale Therapien (ART) müssen mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten worden sein.
  • Hinweis: CD4+ T-Zellzahlen und Viruslast werden gemäß Standard of Care durch den lokalen Gesundheitsdienstleister überwacht.
• Kürzliche größere (wie in Anhang B definiert) oder kleinere Operation. Einige Patienten können nach Rücksprache mit dem Principal Investigator fallweise berechtigt sein. Vollständige Wundheilung von größerer oder kleinerer Operation muss mindestens vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingetreten sein.
• Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms innerhalb von 14 Tagen gemäß Elektrokardiogramm (EKG) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Anamnese psychischer Erkrankungen, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigen, Protokollanforderungen einzuhalten oder eine informierte Einwilligung zu geben.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder eine Suspension entweder oral oder über eine nasogastrale (NG) oder perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)-Sonde einzunehmen.
• Zuvor identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
• Ein anderes Malignom, das eine aktive Therapie erfordert und nach Meinung des Investigators die Überwachung radiologischer Bewertungen des Ansprechens auf das Prüfpräparat beeinträchtigen würde, innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, außer oberflächliche Hautkrebsarten oder lokalisierte, niedriggradige Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit systemischer Therapie behandelt wurden. Inzidentell diagnostizierter Prostatakrebs ist erlaubt, wenn er als Stadium ≤ T2N0M0 und Gleason-Score ≤ 6 eingestuft wird.
• Andere Zustände, die nach Meinung des Investigators die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden.
• Jede aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung innerhalb von zwei Jahren nach der Einschreibung. Hinweis: Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Zuständen, von denen nicht erwartet wird, dass sie in Abwesenheit eines externen Auslösers erneut auftreten, dürfen eingeschlossen werden.
• Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Hinweise auf aktive Pneumonitis im Screening-Thorax-Computertomographie (CT)-Scan. Anamnese von Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist erlaubt.
• Diagnose von Immundefizienz oder erhält systemische Steroidtherapie (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder eine andere Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Inhalative, intranasale, intraartikuläre und topische Kortikosteroide und Mineralokortikoide sind erlaubt. Hinweis: Adrenalersatz-Steroiddosen > 10 mg täglich Prednison-Äquivalent sind in Abwesenheit aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt. Vorübergehende Kurzzeitanwendung höherer Dosen systemischer Kortikosteroide (bis zu 2 Tage in der Woche vor der Einschreibung) für allergische Zustände (z.B. Kontrastmittelallergie) oder tumorbezogene Atemnot ist ebenfalls erlaubt.
• Verabreichung eines lebenden, abgeschwächten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Patienten, die eine der anderen verbotenen Begleittherapien einnehmen, wie in Abschnitt 5.4.1. detailliert beschrieben.