Monikeskuksinen yksihaarainen vaiheen 2 koe Zanzalintinibista yhdistettynä Cemiplimabiin BRAF-villityypin anaplastisessa kilpirauhassyövässä: ZEPHYR-tutkimus

Ottamiskriteerit:

• Mies-/naispuoliset osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tiedostetun suostumuksen antamispäivänä
• Itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) toimintakykyaste 0–2. ECOG:n arviointi suoritetaan 7 päivän kuluessa allokaation/satunnaistamisen päivämäärästä.
• Patologiset löydökset, jotka tukevat anaplastisen kilpirauhassyövän kliinistä kuvaa. Diagnoosi voi sisältää anaplastiseen kilpirauhassyöpään liittyvää tai sen kanssa yhteensopivaa terminologiaa, erilaistumatonta karsinoomaa, levyepiteelisolukarsinoomaa; karsinoomaa, jossa on vyyhteitä, jättisoluja tai epiteeliominaisuuksia; huonosti erilaistunutta karsinoomaa, jossa on pleomorfiaa, laaja nekroosi kasvainsolujen ollessa läsnä.
• Potilaat, joilla katsotaan olevan leikkaamattomia paikallisia sairauksia (vaihe IVB) tai etäpesäkkeitä (vaihe IVC). Potilaat, jotka eivät halua leikkaukseen tai ulkoiseen sädehoitoon, ovat myös kelvollisia.
• BRAF-villityypin ATC-potilaat ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. BRAFV600E-mutaatiopotilaat, jotka eivät pysty saamaan FDA:n hyväksymiä lääkkeitä dabrafenibiä/trametiniibiä, ovat myös kelvollisia, mikäli tämä on dokumentoitu.
• Elleivät kliiniset syyt estä, kaikkia aktiivista kaulan sairautta sairastavia potilaita, jotka eivät ole saaneet aiempaa kaulan sädehoitoa, harkitaan palliatiivisen annoksen ulkoiseen sädehoitoon kaulalle (mieluiten 14 Gy, mutta 7–30 Gy on hyväksyttävää) tutkimuslääkkeiden aloittamista edeltävän kuukauden aikana. Kaikki palliatiiviseen kaulan ulkoiseen sädehoitoon kelvolliset potilaat, jotka eivät käy sädehoidossa, on keskusteltava päätutkijan kanssa tutkimuskelpoisuuden suhteen. Potilailla, joilla on epävakaa hengitystie, hengitystien vakauttaminen on toteutettava ennen osallistumista.
• Potilailla on oltava riittävä elin- ja luuydintoiminta, mikä perustuu kaikkien seuraavien laboratoriokriteerien täyttymiseen 14 päivän kuluessa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen antamisesta:
• Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/l) ilman granulosyyttien kasvutekijätukea 2 viikon kuluessa seulontalaboratorionäytteen keräämisestä.
• Trombosyytit ≥ 100 000/mm³ (≥ 100 GI/l) ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa seulontalaboratorionäytteen keräämisestä.
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) ilman verensiirtoa 2 viikon kuluessa seulontalaboratorionäytteen keräämisestä.
• Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤ 1,5 ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,2 × yläraja (ULN).
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT), asparaginaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 × ULN. Koehenkilöillä, joilla on dokumentoitu luun etäpesäkkeitä, ALP ≤ 5 × ULN. Koehenkilöillä, joilla on samanaikaisia maksan etäpesäkkeitä, AST/ALT ≤ 5 × ULN.
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (Gilbertin tautipotilailla ≤ 3 × ULN).
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai laskettu kreatiniinin puhdistus ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) käyttäen Cockcroft-Gaultin yhtälöä. Virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) kreatiniinia.
• Kykeneviä ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja heidän on allekirjoitettava tiedostettu suostumusasiakirja.
• Potilailla, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -virustartunnasta (HBV), HBV-virusta on oltava havaitsematon määrä tukiterapiassa, mikäli soveltuu.
• Potilailla, joilla on tunnettu sydänsairauden historia tai nykyisiä oireita, tai jotka ovat saaneet sydäntä myrkyttäviä lääkkeitä, tulisi olla kliininen riskinarvio sydämen toiminnasta käyttäen New Yorkin sydänyhdistyksen toiminnallista luokitusta. Tutkimukseen osallistumisen edellytyksenä potilaiden tulisi olla < luokka II.
• Sukupuolielämää harjoittavilla hedelmällisillä koehenkilöillä ja heidän kumppaneillaan on oltava suostumus käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä (määritelty liitteessä A) tutkimuksen aikana 186 päivää viimeisen zanzalintiniibiannoksen jälkeen tai 4 kuukautta viimeisen cemiplimabin annoksen jälkeen, kumpi on myöhempi. Lisäksi miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä ja naisten ovaa (munasoluja) lisääntymistarkoitukseen samoina ajanjaksoina.
• Lasten saanti-ikäisillä naisilla (WOCBP) ei saa olla raskautta seulonnassa. Naispuolisia koehenkilöitä pidetään lasten saanti-ikäisinä, elleivät täytä jotakin seuraavista kriteereistä:
• Vaihdevuosien jälkeen, eli ei kuukautisia 12 peräkkäisen kuukauden aikana yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi.
• Historia kohdunpoistosta tai molemminpuolisesta munanjohdin-munasarjapoistosta.
• Munasarjojen vajaatoiminta (FSH ja estradioli vaihdevuosien alueella, jotka ovat saaneet kokovarvasädehoitoa).
• Historia molemminpuolisesta munanjohdinsidonnasta tai muusta kirurgisesta sterilointimenettelystä.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito zanzalintiniibillä tai millä tahansa muulla monikinaasi-inhibiittorilla (esim. lenvatinibi, sorafenibi, vandetanibi, cabozantinibi).
• Aiempi hoito cemiplimabilla tai millä tahansa muulla immuunipistokkeen estäjällä tai immunoterapialla (esim. anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PD-L1, BITEs).
• Minkä tahansa tyyppisen pienen molekyylin kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkittavan kinaasi-inhibiittorin) saanti 2 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta, kumpi on pidempi.
• Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisten tai muun systemaattisen syöpähoidon (mukaan lukien tutkittavan) saanti 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
• Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aiemmasta sädehoidosta, jotka eivät ole täysin parantuneet (esim. säderuokatorven tulehdus tai muu sisäelinten tulehdus).
• Tunnetut aivometastasit tai kallonsisäinen epiduraalinen sairaus, elleivät ole riittävästi hoidettu sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiosurgery) ja olleet vakaat vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta. Huomio: Kelvollisten koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoidosta osallistumisen aikana. Huomio: Kallopohjan vauriot ilman selviä todisteita duraalin tai aivoparenkymin osallisuudesta ovat sallittuja.
• Samanaikainen antikoagulaatio suun kautta annettavilla antikoagulantteilla (esim. varfariini, suorat trombiini-inhibiittorit) ja verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli), paitsi:
• Profilaktinen pienen annoksen aspiriinin käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten soveltuvien ohjeiden mukaisesti) ja pienen annoksen matalan molekyylipainoisen hepariinin (LMWH).
• Terapeuttiset annokset LMWH:ta tai antikoagulaatio suorilla faktor Xa -inhibiittoreilla rivaroksabaani, edoksabaani tai apiksabaani koehenkilöillä, joilla ei ole tunnettuja aivometastaseja ja jotka ovat olleet vakaalla antikoagulantin annoksella vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatioregimeestä. Huomio: Koehenkilöiden on lopetettava suun kautta annettavat antikoagulantit (esim. varfariini, suorat trombiini-inhibiittorit) 3 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta, kumpi on pidempi.
• Mikä tahansa täydentävä lääkitys (esim. yrttivalmisteet tai perinteiset kiinalaiset lääkkeet) tutkittavan sairauden hoitoon 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
• Korjaamattomat elektrolyyttipoikkeavuudet, lukuun ottamatta kalsiumia, jos suun kautta annettavaa kalsiumia ja kaltsitriolia säädellään.
• Vapaa tyroksiini (FT4) laboratorion normaaliviitealueen ulkopuolella. Oireettomat koehenkilöt FT4-poikkeavuuksilla voivat olla kelvollisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen.
• Koehenkilöillä, joilla on > 2+ proteiiniuria virtsan testiliuskan testissä, ellei 24 tunnin virtsankeräys kvantitatiivisessa arvioinnissa osoita, että virtsan proteiini on <1 g/24 tuntia.
• Koehenkilöllä on hallitsematon, merkittävä samanaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien mutta rajoittamatta seuraaviin tiloihin:
• Epävakaa tai heikentyvä sydän- ja verisuonisto:
• New Yorkin sydänyhdistyksen luokan 3 tai 4 sydämen vajaatoiminta, luokka 2 tai korkeampi, epävakaa rintakipu, uusi rintakipu, vakavat sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiovärinä, kammiovärinä, torsade de pointes).
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään kestävänä verenpaineena (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen huolimatta optimaalisesta verenpainelääkityksestä.
• Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti tai muu kliinisesti merkittävä valtimoveritulppa ja/tai iskeeminen tapahtuma 12 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
• Keuhkoembolia (PE) tai syvä laskimotukos (DVT) tai aiempi kliinisesti merkittävä laskimotapahtuma 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta. Huomio: Koehenkilöt, joilla on DVT-diagnoosi 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos he ovat oireettomia ja vakaita seulonnassa ja ovat olleet vakaalla antikoagulantin annoksella vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatioregimeestä.

Huomio: Koehenkilöt, jotka eivät vaadi aiempaa antikoagulaatiohoitoa, voivat olla kelvollisia, mutta heidän on keskusteltava päätutkijan kanssa ja saada tämän hyväksyntä.

• Aiempi historia myokardiitista.
• Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöitä, mukaan lukien ne, joilla on korkea reikä- tai fistelimuodostumisriski:
• Kasvaimet, jotka tunkeutuvat ruoansulatuskanavaan ulkoisista sisäelimistä
• Aktiivinen mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, sappirakkontulehdus, oireileva sappitietulehdus tai umpilisäkkeen tulehdus, tai akuutti haimatulehdus
• Akuutti suolen, mahalaukun ulostulon tai haiman- tai sappitiekanavan tukos 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, ellei tukoksen syy ole lopullisesti hoidettu ja koehenkilö on oireeton
• Vatsafisteli, ruoansulatuskanavan reikä, suolitukos tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Huomio: Vatsaontelon abscessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
• Tunnetut mahalaukun tai ruokatorven laskimolaajentumat
• Vatsaneste, keuhkopussin neste tai sydänpussin neste, jotka vaativat tyhjennystä viimeisten 4 viikon aikana
• Kliinisesti merkittävä verivirtsaisuus, verioksentelu tai yskänverisyys > 0,5 teelusikallista (2,5 ml) punaista verta, tai muu merkittävä verenvuotohistoria (esim. keuhkojen verenvuoto) 12 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta. Potilaat, joilla epäillään kurkun tai ruokatorven tunkeutumista, voidaan sisällyttää tapauskohtaisesti päätutkijan kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen. Kasvaimen tunkeutumisen/infiltraation aste pääverisuoniin (esim. kaulavaltimo) tulisi harkita zanzalintiniibihoidon jälkeen tapahtuvan kasvaimen kutistumisen/nekroosin aiheuttaman vakavan verenvuodon ja ruokatorven-kurkun fistelin mahdollisen riskin vuoksi.
• Oireilevat ontelomaiset keuhkopoikkeavuudet tai keuhkoputken sairaus (oireettomat tai säteellyt vauriot sallittuja)
• Vauriot, jotka tunkeutuvat pääverisuoniin, mukaan lukien mutta rajoittamatta alaonttolaskimoon, keuhkovaltimoon tai aorttaan. Huomio: Koehenkilöt, joilla on intravaskulaarinen kasvaimen laajeneminen (esim. kasvainttrombus munuaislaskimossa tai alaonttolaskimossa), voivat olla kelvollisia päätutkijan hyväksynnän jälkeen.
• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimukseen osallistumisen.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa. Huomio: Profylaktiset antimikrobiset hoidot (antibiootit, antimykootit, antiviraalit) ovat sallittuja.
• Vakava paranematon haava/haavaava/ luunmurtuma. Huomio: Paranemattomat haavat tai haavaumat ovat sallittuja, jos ne johtuvat kasvaimen aiheuttamista ihovaurioista.
• Imeytymishäiriöoireyhtymä.
• Farmakologisesti kompensoimaton, oireileva kilpirauhasen vajaatoiminta.
• Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
• Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve.
• Historia kiinteän elimen tai allogeenisen kantasolusiirron saamisesta.
• Hallitsematon HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio, immunovajauksen diagnoosi ja/tai tuberkuloosi (aktiivinen tai latentti).
• Osallistujat, joilla on tunnettu hallittu HIV-infektio (havaitsematon virustaivutus HIV-RNA-PCR:llä) ja CD4-määrä yli 350 joko spontaanisti tai vakaalla antiviraalisella hoidolla, ovat kelvollisia. Näille osallistujille seuranta suoritetaan paikallisten standardien mukaisesti.

Näille osallistujille seuranta suoritetaan paikallisten standardien mukaisesti.

• Osallistujat, joilla on HBsAg-positiivinen ja joilla on hallittu infektio (seerumin HBV-DNA-PCR, joka on alle havaitsemisrajan ja jotka saavat hepatiitti B:n antiviraalista hoitoa), ovat kelvollisia. Hallittuja infektioita sairastavien osallistujien on käytävä säännöllistä HBV-DNA-seurantaa. Osallistujien on pysyttävä antiviraalisessa hoidossa vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Osallistujat, joilla on HBsAg-negatiivinen mutta kokonais-HBcAb-positiivinen, ovat sallittuja seuraavin vaatimuksin: Jos seerumin HBV-DNA-PCR on yli havaitsemisrajan seulonnassa, aloita HBV:n antiviraalinen hoito ennen tutkimukseen osallistumista. Jos seerumin HBV-DNA-PCR on alle havaitsemisrajan, on suoritettava säännöllinen HBsAg-seuranta.
• Osallistujat, joilla on HCV Ab+ ja joilla on hallittu infektio (havaitsematon HCV-RNA PCR:llä joko spontaanisti tai menestyksekkään aiemman anti-HCV-hoidon seurauksena), ovat kelvollisia
• Huomio: Kelpoisuuden edellytyksenä CYP-inhibiittoreita (esim. tsidovudiini, ritonaviiri, kobiisistaatti, didanosiini) tai CYP3-induktoreita (efavirensi) käyttävien osallistujien on vaihdettava erilaiseen hoitoon, joka ei sisällä näitä lääkkeitä, 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Antiretroviraalisen hoidon (ART) on oltava saatu vähintään 4 viikon ajan ennen ensimmäistä annosta.
• Huomio: CD4+ T-solumääriä ja virustaivutus seurataan paikallisen terveydenhuollon tarjoajan standardien mukaisesti.
• Äskettäinen suuri (määritelty liitteessä B) tai pieni leikkaus. Jotkut potilaat voivat olla kelvollisia tapauskohtaisesti päätutkijan kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen. Suuren tai pienen leikkauksen haavan täydellinen paraneminen on tapahtunut vähintään ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
• Friderician kaavalla laskettu korjattu QT-väli (QTcF) > 480 ms 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta sähkökardiogrammin (EKG) perusteella.
• Historia mielenterveysongelmista, jotka todennäköisesti häiritsevät protokollan vaatimusten noudattamista tai tiedostetun suostumuksen antamista.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Kyvyttömyys nieleä tabletteja tai nauttia suspensiota suun kautta tai nenä-mahaletkulla (NG) tai gastrostomialla (PEG).
• Aiemmin tunnettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoidon valmisteiden ainesosille.
• Toinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii aktiivista hoitoa ja joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimustuotteen radiologisten vasteseurantojen monitorointia, 2 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta, lukuun ottamatta pintaisia ihosyöpiä tai paikallisia, matala-asteisia kasvaimia, joita pidetään parantuneina ja joita ei hoidettu systemaattisella hoidolla. Sattumalta diagnosoitu eturauhassyöpä on sallittu, jos se arvioidaan vaiheeksi ≤ T2N0M0 ja Gleason-pisteiksi ≤ 6.
• Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat potilaan turvallisuuden tai potilaan kyvyn suorittaa tutkimus loppuun.
• Mikä tahansa aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus kahden vuoden kuluessa osallistumisesta. Huomio: Koehenkilöt, joilla on tyypin 1 diabetes, vain hormonikorvaushoitoa vaativa kilpirauhasen vajaatoiminta, ihosairaudet (kuten vitiligo, psoriaasi tai kaljuus), jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa, tai tilat, joita ei odoteta toistuvan ilman ulkoista laukaisevaa tekijää, saavat osallistua.
• Historia idiopaattisesta keuhkofibroosista, organisoituneesta keuhkokuumeesta (esim. bronkioliitti obliterans), lääkeaineiden aiheuttamasta keuhkokuumeesta, idiopaattisesta keuhkokuumeesta tai todisteista aktiivisesta keuhkokuumeesta seulonta-rintakoneen tietokonetomografiakuvassa (CT). Historia sädekeuhkokuumeesta sädekentässä (fibroosi) on sallittu.
• Diagnoosi immunovajauksesta tai systemaattisen steroidihoidon (> 10 mg päivittäin prednisoloniekvivalenttia) tai minkä tahansa muun immunoterapeuttisen hoidon saanti 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta. Inhalaatiot, nenäsuihkeet, nivelensisäiset ja topikaaliset kortikosteroidit ja mineralokortikoidit ovat sallittuja. Huomio: Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg päivittäin prednisoloniekvivalenttia ovat sallittuja ilman aktiivista autoimmuunisairautta. Korkeampien systemaattisten kortikosteroidien (enintään 2 päivää viikossa ennen osallistumista) lyhytaikainen käyttö allergisissa tiloissa (esim. kontrastiaineallergia) tai kasvaimen aiheuttamassa hengitystieongelmassa on myös sallittu.
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
• Potilaat, jotka käyttävät mitä tahansa muita kiellettyjä samanaikaisia hoitoja, kuten yksityiskohtaisesti kohdassa 5.4.1.