血液バイオマーカーと神経画像によるパーキンソン病におけるα-シヌクレイン拡散の理解 (SYNchronPD)
遺伝子からバーチャル脳まで：パーキンソン病におけるアルファシヌクレインのシーディングと拡散を促進する病原性メカニズムの定義
このプロジェクトは、パーキンソン病（PD）スペクトラム全体において、異常なαシヌクレインの蓄積とそのタウとの相互作用が脳機能にどのような影響を与えるかを調査することを目的としており、特にGBA1変異を持つ個人に焦点を当てています。 この介入的、単施設、横断的研究には、PD患者、特発性レム睡眠行動障害のある個人、およびPDのない参加者が含まれます。
すべての登録被験者は、臨床的および神経心理学的評価、神経変性、シナプスおよびミトコンドリア機能に関連する血液バイオマーカー分析、ならびに脳構造、白質の完全性、および機能的接続性を評価するための多モード脳MRIを受けます。
本研究の目的は以下の通りです：
- αシヌクレイン/タウ病理とシナプスミトコンドリア機能障害との関係を特徴付けること；
- 疾患段階および遺伝的背景にわたるバイオマーカーおよび接続性の特徴を特定すること；
- 前臨床的、臨床的、生物学的、および画像データを統合して、αシヌクレイン伝播のメカニズムモデルの開発を支援すること。
並行して、GBA PDマウスモデルおよび野生型マウスにおける前臨床研究を用いて、PD関連病理（αシヌクレインおよびタウ）の変化が行動、脳画像の変化、およびミトコンドリア、軸索、シナプスの損傷とどのように関連するかを調査します。 動物モデルはまた、αシヌクレインを標的とする新しいPETトレーサー（すなわち、[¹⁸F]Syntacasyn）の検証にも役立ちます。
ヒトおよび前臨床研究を合わせて、分子変化と脳ネットワークの変化およびPDにおける臨床的不均一性を統合するトランスレーショナルフレームワークを提供するように設計されています。
調査の概要
詳細な説明
パーキンソン病（PD）は、アルファシヌクレインの病理学的凝集と伝播を特徴とし、シナプスおよびミトコンドリア機能障害を引き起こします。 GBA1遺伝子のヘテロ接合性変異は、PDの最も強力な遺伝的リスク因子であり、発症年齢の早期化、進行の加速、および異常折りたたみアルファシヌクレインの負荷増加と関連しています。 実験的証拠は、アルファシヌクレイン毒性がtauとの相互作用によって増幅され、相乗的な神経変性メカニズムを促進する可能性があることを示唆しています。しかしながら、これらのプロセスに関するヒトのin vivoデータは依然として限られています。<\/p>
本研究は、個別化された多モダリティアプローチを通じて、アルファシヌクレイン蓄積とtauとの相互作用が、前臨床段階から確立した疾患までのPDスペクトラム全体で、シナプスおよびミトコンドリア機能障害ならびに脳の機能的結合性にどのように影響するかを定義することを目的としています。特に、GBA1変異の影響に焦点を当てています。 本研究には、PD患者、特発性レム睡眠行動障害（iRBD）を有する個人、およびGBA1変異の保因者と非保因者の両方を含む非PD被験者が含まれます。<\/p>
全ての参加者は、疾患段階全体での運動症状、非運動症状、および認知症状を特徴付けるために、包括的な臨床および神経心理学的評価を受けます。 血液サンプルは、アルファシヌクレイン、tau、シナプス完全性マーカー、ミトコンドリア機能マーカー、および神経変性マーカーを含む体液バイオマーカープロファイルを定義するために採取されます。 さらに、全ての参加者は、構造的、拡散強調、および安静時機能シーケンスを含む多モダリティ脳MRIを受け、脳構造、白質完全性、および機能的結合性を評価します。<\/p>
参加者の一部では、患者特異的誘導多能性幹細胞（hiPSC）由来ドーパミン作動性ニューロンを生成するために皮膚生検が行われます。 これらの細胞モデルは、個々のバイオマーカープロファイルおよび遺伝的背景に関連した神経細胞およびシナプス機能を調査するために使用されます。 並行して、GBA-PDマウスモデルおよび生理食塩水、アルファシヌクレイン、またはアルファシヌクレイン/tauフィブリルの組み合わせを注入した野生型マウスを用いた前臨床研究が実施されます。 マウスは、行動学的評価、in vivo MRIおよびPETイメージング、ならびに死後におけるシナプス、軸索、およびミトコンドリア病理の評価を受けます。 さらに、新規アルファシヌクレインPETトレーサー、[¹⁸F]Syntacasynは、前臨床的検証を受けます。<\/p>
ヒトおよび動物の多モダリティデータは、高度な統計的および計算的アプローチを用いて統合され、脆弱なネットワークハブを特定し、アルファシヌクレイン病理伝播に関する被験者特異的「仮想脳」モデルを生成します。<\/p>
本研究は、分子病理学、脳ネットワーク機能障害、およびPDの臨床的異質性を結びつけるトランスレーショナルフレームワークを提供するように設計されており、前駆症状および臨床スペクトラム全体でのバイオマーカー開発および精密医療戦略を支援します。特に、GBA1変異保因者などの遺伝的に定義された集団に焦点を当てています。<\/p>
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Silvia P Caminiti, PhD
- 電話番号：39 0382380390
- メール：silviapaola.caminiti@unipv.it
研究場所
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PV
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Pavia、PV、イタリア、27100
- Neurological Institute Foundation Casimiro Mondino
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コンタクト：
- Micol Avenali, MD, PhD
- 電話番号：+39 0382380390
- メール：micol.avenali@mondino.it
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Pavia、PV、イタリア、27100
- University of Pavia
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コンタクト：
- Silvia P Caminiti, PhD
- 電話番号：+39 0382380390
- メール：silviapaola.caminiti@unipv.it
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
パーキンソン病コホート（GBA-PDおよびnonGBA-PD）の対象基準：
- MDS-PD基準に基づくパーキンソン病の診断、およびGBA-PD群についてはヘテロ接合性GBA変異の存在（重度、リスク、軽度、複合変異のバランスの取れた分布を含む）；
- 罹病期間が3～7年であること；
- Hoehn & Yahrの病期分類で≤3であること；
- その他の既知のパーキンソン病感受性関連遺伝子に変異がないこと；
- 年齢＞18歳であること；
- インフォームド・コンセントを理解し自発的に署名し、研究手順に従う能力があること。
パーキンソン病コホートの除外基準：
- 非定型および/または二次性パーキンソニズムの診断；
- DSM-5基準に基づく認知症の診断；
- その他の神経疾患および/または本態性振戦の存在；
- 登録時点での全身性炎症性疾患または感染症、自己免疫疾患、悪性腫瘍の存在。
非罹患対象者（GBA-nonPDおよびnonGBA-nonPD）の対象基準：
- 年齢＞18歳であること；
- インフォームド・コンセントを理解し自発的に署名し、研究手順に従う能力があること；
- パーキンソン病またはその他の神経疾患の診断がないこと；
- GBA-nonPD群についてはヘテロ接合性GBA変異の存在、対照対象者（nonGBA-nonPD）についてはそのような変異の欠如；
- その他の既知のパーキンソン病感受性関連遺伝子に変異がないこと。
非罹患対象者（GBA-nonPDおよびnonGBA-nonPD）の除外基準：
- 登録時点での全身性炎症性疾患または感染症、自己免疫疾患、悪性腫瘍の存在；
- 非定型および/または二次性パーキンソニズムの診断；
- DSM-5基準に基づく認知症の診断。
特発性レム睡眠行動障害（GBA-iRBDおよびnonGBA-iRBD）の対象者の対象基準：
- ICSD-3に基づく特発性レム睡眠行動障害の診断；
- 年齢＞18歳であること；
- インフォームド・コンセントを理解し自発的に署名し、研究手順に従う能力があること；
- パーキンソン病またはその他の神経疾患の診断がないこと；
- GBA-iRBD群についてはヘテロ接合性GBA変異の存在、nonGBA-iRBD群についてはそのような変異の欠如；
- その他の既知のパーキンソン病感受性関連遺伝子に変異がないこと。
特発性レム睡眠行動障害（GBA-iRBDおよびnonGBA-iRBD）の対象者の除外基準：
- 登録時点での全身性炎症性疾患または感染症、自己免疫疾患、悪性腫瘍の存在；
- 非定型および/または二次性パーキンソニズムの診断；
- DSM-5基準に基づく認知症の診断。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：GBA-PD
診断検査: 脳画像検査 処置/手術: 採血、皮膚生検
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参加者は、構造的、拡散強調、および安静時機能的MRIを含む単一の脳MRI検査を受けます。
生化学的分析のための静脈血サンプルの採取
参加者の一部（n=10）に対して、局所麻酔下で小さなパンチ皮膚生検（約3-4 mm）が行われます
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実験的：非GBA-PD
診断テスト：脳画像検査 処置／手術：採血、皮膚生検
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参加者は、構造的、拡散強調、および安静時機能的MRIを含む単一の脳MRI検査を受けます。
生化学的分析のための静脈血サンプルの採取
参加者の一部（n=10）に対して、局所麻酔下で小さなパンチ皮膚生検（約3-4 mm）が行われます
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実験的：非GBA-iRBD
診断検査：脳画像検査 処置／手術：採血、皮膚生検
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参加者は、構造的、拡散強調、および安静時機能的MRIを含む単一の脳MRI検査を受けます。
生化学的分析のための静脈血サンプルの採取
参加者の一部（n=10）に対して、局所麻酔下で小さなパンチ皮膚生検（約3-4 mm）が行われます
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実験的：GBA-iRBD
診断検査：脳画像検査 処置／手術：採血、皮膚生検
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参加者は、構造的、拡散強調、および安静時機能的MRIを含む単一の脳MRI検査を受けます。
生化学的分析のための静脈血サンプルの採取
参加者の一部（n=10）に対して、局所麻酔下で小さなパンチ皮膚生検（約3-4 mm）が行われます
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実験的：GBA-非PD
診断検査：脳画像検査 処置／手術：採血
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参加者は、構造的、拡散強調、および安静時機能的MRIを含む単一の脳MRI検査を受けます。
生化学的分析のための静脈血サンプルの採取
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実験的：健康な対照群
診断テスト：脳画像検査 手術／処置：採血
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参加者は、構造的、拡散強調、および安静時機能的MRIを含む単一の脳MRI検査を受けます。
生化学的分析のための静脈血サンプルの採取
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血漿中のアルファシヌクレイン濃度
時間枠：ベースライン来院
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超感度免疫アッセイ（NULISA）を用いた神経由来細胞外小胞における総α-シヌクレインおよび129P-α-シヌクレイン（pg/ml）レベルの定量
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ベースライン来院
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血漿中のタウレベル濃度
時間枠：ベースライン訪問
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超感度免疫測定法（NULISA）を用いた神経由来細胞外小胞中の総タウおよびp-tau18（pg/ml）の定量
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ベースライン訪問
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末梢血単核細胞におけるグルコセレブロシダーゼ活性の調査
時間枠：ベースライン訪問
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グルコセレブロシダーゼ活性は、蛍光測定法を用いて末梢血単核細胞で推定されます
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ベースライン訪問
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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プラズマにおけるミトコンドリア損傷の評価
時間枠：ベースライン来院
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血漿中の循環細胞遊離ミトコンドリアDNA（cf-mtDNA）の定量化。総濃度および欠失分率を含む。
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ベースライン来院
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血漿シナプスタンパク質濃度
時間枠：ベースライン来院
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超感度免疫測定法（NULISA）を用いた神経由来細胞外小胞中のSNAP25、STX1A、VAMP2の定量
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ベースライン来院
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パーキンソン病における脳ネットワーク接続性
時間枠：ベースライン訪問
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MRI、安静時機能的MRI、拡散強調MRIから構造的および機能的接続性情報を抽出します。
接続性指標には、グローバルおよびノード効率、参加係数、白質路完全性の指標が含まれます。
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ベースライン訪問
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hiPSC由来ドーパミン作動性ニューロンにおけるin vitro神経応答
時間枠：ベースライン訪問
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ヒト人工多能性幹細胞（hiPSC）由来のドパミン作動性ニューロンにおいて、アルファシヌクレインおよびアルファシヌクレイン+タウへの曝露後、in vitroでの神経応答が評価されます。
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ベースライン訪問
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神経細胞外小胞におけるシナプス損傷の推定
時間枠：ベースライン来院
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神経由来細胞外小胞におけるニューログラニン濃度（pg/ml）を定量する
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ベースライン来院
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ニューロフィラメント軽鎖の濃度
時間枠：ベースライン訪問
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ニューロフィラメント軽鎖濃度（pg/ml）は、Ella™を用いて血漿中で定量されます。
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ベースライン訪問
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その他の成果指標
結果測定 |
時間枠 |
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包括的な臨床的および神経心理学的評価
時間枠：ベースライン来院
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ベースライン来院
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Neumann J, Bras J, Deas E, O'Sullivan SS, Parkkinen L, Lachmann RH, Li A, Holton J, Guerreiro R, Paudel R, Segarane B, Singleton A, Lees A, Hardy J, Houlden H, Revesz T, Wood NW. Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson's disease. Brain. 2009 Jul;132(Pt 7):1783-94. doi: 10.1093/brain/awp044. Epub 2009 Mar 13.
- Vogel JW, Corriveau-Lecavalier N, Franzmeier N, Pereira JB, Brown JA, Maass A, Botha H, Seeley WW, Bassett DS, Jones DT, Ewers M. Connectome-based modelling of neurodegenerative diseases: towards precision medicine and mechanistic insight. Nat Rev Neurosci. 2023 Oct;24(10):620-639. doi: 10.1038/s41583-023-00731-8. Epub 2023 Aug 24.
- Pan L, Li C, Meng L, Tian Y, He M, Yuan X, Zhang G, Zhang Z, Xiong J, Chen G, Zhang Z. Tau accelerates alpha-synuclein aggregation and spreading in Parkinson's disease. Brain. 2022 Oct 21;145(10):3454-3471. doi: 10.1093/brain/awac171.
- Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q, Cui M, Tieu K. Microglial exosomes facilitate alpha-synuclein transmission in Parkinson's disease. Brain. 2020 May 1;143(5):1476-1497. doi: 10.1093/brain/awaa090.
- Recasens A, Dehay B. Alpha-synuclein spreading in Parkinson's disease. Front Neuroanat. 2014 Dec 18;8:159. doi: 10.3389/fnana.2014.00159. eCollection 2014.
- Baden P, Perez MJ, Raji H, Bertoli F, Kalb S, Illescas M, Spanos F, Giuliano C, Calogero AM, Oldrati M, Hebestreit H, Cappelletti G, Brockmann K, Gasser T, Schapira AHV, Ugalde C, Deleidi M. Glucocerebrosidase is imported into mitochondria and preserves complex I integrity and energy metabolism. Nat Commun. 2023 Apr 6;14(1):1930. doi: 10.1038/s41467-023-37454-4.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- FIS-2023-00979
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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