Alfa-synukleiinin leviämisen ymmärtäminen Parkinsonin taudissa veribiomarkkereiden ja neurokuvantamisen avulla (SYNchronPD)
Geeneistä virtuaaliseen aivoihin: Alfasynukleiinin siementymisen ja leviämisen patogeenisten mekanismien määrittely Parkinsonin taudissa.
Hankkeen tavoitteena on tutkia, miten alfasynukleiinin epänormaali kertyminen ja sen vuorovaikutus tau-proteiinin kanssa vaikuttavat aivotoimintoon Parkinsonin taudin (PD) kirjossa, keskittyen erityisesti GBA1-mutaatioita kantaviin henkilöihin. Tämä interventio-, monosentrinen, poikkileikkaustutkimus sisältää PD-potilaita, idiopaattista REM-unikäyttäytymishäiriötä sairastavia henkilöitä ja osallistujia ilman PD:ta.
Kaikki rekisteröidyt osallistujat suorittavat kliiniset ja neuropsykologiset arvioinnit, neurodegeneraatioon, synaptiseen ja mitokondriaaliseen toimintaan liittyvät veripohjaiset biomarkkerianalyysit sekä multimodalisen aivojen magneettikuvauksen (MRI) aivorakenteen, valkean aineen eheyden ja toiminnallisen yhteyksien arvioimiseksi.
Tutkimuksen tavoitteet ovat:
- kuvata alfasynukleiinin/tau-patologian ja synaptisen mitokondriaalisen dysfunktion välinen suhde;
- tunnistaa biomarkkeri- ja kytkentäsignatuurit eri tautivaiheissa ja geneettisissä taustoissa;
- integroida prekliinistä, kliinistä, biologistä ja kuvantamistietoa mekanististen alfasynukleiinin leviämismallien kehittämisen tukemiseksi.
Rinnakkain prekliinisissä tutkimuksissa GBA-PD-hirimalleja ja villejä hiiriä käytetään tutkimaan, miten PD:hen liittyvän patologian (alfasynukleiinin ja tau-proteiinin) muutokset liittyvät käyttäytymiseen, aivokuvantamismuutoksiin sekä mitokondriaaliseen, aksoniseen ja synaptiseen vaurioon. Eläinmallit auttavat myös uuden alfasynukleiinia kohdistavan PET-jäljittimen (esim. [¹⁸F]Syntacasyn) validoinnissa.
Yhdessä ihmis- ja prekliiniset tutkimukset on suunniteltu tarjoamaan translaatiorunko, joka integroi molekyylimuutokset aivoverkkomuutosten ja PD:n kliinisen heterogeenisyyden kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Parkinsonin tauti (PD) luonnehditaan alfasynukleiinin patologisen aggregaation ja leviämisen avulla, mikä johtaa synaptiseen ja mitokondriaaliseen toimintahäiriöön. GBA1-geenin heterotsygoottiset mutaatiot edustavat voimakkainta geneettistä riskitekijää PD:lle ja liittyvät varhaisempaan puhkeamiseen, nopeampaan etenemiseen ja väärin laskostuneen alfasynukleiinin lisääntyneeseen määrään. Kokeelliset todisteet viittaavat siihen, että alfasynukleiinin toksisuus saattaa voimistua sen vuorovaikutuksessa tau-proteiinin kanssa, edistäen synergistisiä neurodegeneratiivisia mekanismeja; kuitenkin in vivo -ihmistietoja näistä prosesseista on edelleen vähän.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on määritellä personalisoidun ja multimodaalisen lähestymistavan avulla, miten alfasynukleiinin kertyminen ja sen vuorovaikutus tau-proteiinin kanssa vaikuttavat synaptiseen ja mitokondriaaliseen toimintahäiriöön sekä aivojen konnektiivisuuteen koko PD-spektrillä, periklinaalisista vaiheista vakiintuneeseen tautiin, keskittyen erityisesti GBA1-mutaatioiden vaikutukseen. Tutkimukseen kuuluu potilaita PD:llä, henkilöitä idiopaattisella REM-unen käyttäytymishäiriöllä (iRBD) ja ilman PD:tä olevia henkilöitä, jotka ovat sekä GBA1-mutaatioiden kantajia että ei-kantajia.
Kaikki osallistujat käyvät läpi kattavat kliiniset ja neuropsykologiset arvioinnit motoristen, ei-motoristen ja kognitiivisten ilmenemien karakterisoimiseksi eri tautivaiheissa. Verinäytteet kerätään nestemäisten biomarkkerien profiilin määrittämiseksi, mukaan lukien alfasynukleiini, tau-proteiini, synapsien eheyden merkkiaineet, mitokondriaalinen toiminta ja neurodegeneraatio. Lisäksi kaikki osallistujat käyvät läpi multimodaalisen aivojen magneettikuvauksen (MRI), mukaan lukien rakenteelliset, diffuusiopainotteiset ja lepotilafunktionaaliset sekvenssit aivojen rakenteen, valkoisen aineen eheyden ja funktionaalisen konnektiivisuuden arvioimiseksi.
Osassa osallistujista suoritetaan ihobiopsia potilaskohtaisten indusoitujen pluripotenttisten kantasolujen (hiPSC) peräisin olevien dopaminergisten neuronien tuottamiseksi. Näitä solumalleja käytetään neuronien ja synapsien toiminnan tutkimiseen suhteessa yksilöllisiin biomarkkeriprofiileihin ja geneettiseen taustaan. Rinnakkain suoritetaan prekliiniset tutkimukset GBA-PD-hiirimalleissa ja villityypin hiirissä, joihin on ruiskutettu fysiologista suolaliuosta, alfasynukleiinia tai yhdistettyjä alfasynukleiini/tau-fibrilleja. Hiirille suoritetaan käyttäytymis-, in vivo MRI- ja PET-kuvantamistutkimuksia sekä kuolemanjälkeisiä arviointeja synapsien, aksonien ja mitokondriaalisten patologioiden osalta. Lisäksi uusi alfasynukleiini-PET-jäljitin, [¹⁸F]Syntacasyn, käy läpi prekliinisen validoinnin.
Multimodaaliset ihmis- ja eläintiedot integroidaan käyttäen edistyneitä tilastollisia ja laskennallisia lähestymistapoja haavoittuvien verkostokeskusten tunnistamiseksi ja yksilökohtaisten "virtuaalisten aivojen" mallien luomiseksi alfasynukleiinin patologian leviämisestä.
Tutkimus on suunniteltu tarjoamaan translaationen viitekehys, joka yhdistää molekyylipatologian, aivoverkoston toimintahäiriön ja kliinisen heterogeenisyyden PD:ssä, tukien biomarkkerikehitystä ja täsmälääketieteen strategioita koko prodromaalisella ja kliinisellä spektrillä, keskittyen erityisesti geneettisesti määriteltyihin populaatioihin, kuten GBA1-mutaatioiden kantajiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Silvia P Caminiti, PhD
- Puhelinnumero: 39 0382380390
- Sähköposti: silviapaola.caminiti@unipv.it
Opiskelupaikat
-
-
PV
-
Pavia, PV, Italia, 27100
- Neurological Institute Foundation Casimiro Mondino
-
Ottaa yhteyttä:
- Micol Avenali, MD, PhD
- Puhelinnumero: +39 0382380390
- Sähköposti: micol.avenali@mondino.it
-
Pavia, PV, Italia, 27100
- University of Pavia
-
Ottaa yhteyttä:
- Silvia P Caminiti, PhD
- Puhelinnumero: +39 0382380390
- Sähköposti: silviapaola.caminiti@unipv.it
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Inkluusio-kriteerit Parkinsonin tauti -kohorteille (GBA-PD ja nonGBA-PD):
- PD-diagnoosi MDS-PD-kriteerien mukaisesti ja GBA-PD-ryhmälle heterotsygoottisten GBA-mutaatioiden läsnäolo (tasapainoinen jakauma vakavista, riski-, lievistä ja monimutkaisista varianttien välillä);
- Sairauden kesto 3–7 vuotta;
- Sairauden vaihe Hoehn & Yahr -asteikon mukaan ≤ 3;
- Ei mutaatioita muissa PD-alttiuteen liittyvissä tunnetuissa geeneissä;
- Ikä > 18 vuotta;
- Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuva suostumus sekä noudattaa tutkimusmenettelyjä.
Ekskluusio-kriteerit Parkinsonin tauti -kohorteille:
- Diagnoosi epätyypillisestä ja/tai sekundaarisesta parkinsonismista;
- Dementia-diagnoosi DSM-5-kriteerien mukaisesti;
- Muiden neurologisten häiriöiden ja/tai essentiaalisen tremorin läsnäolo;
- Systeemisten tulehdus- tai infektiosairauksien, autoimmuunisairauksien tai pahanlaatuisten kasvainten läsnäolo rekrytointiaikana.
Inkluusio-kriteerit vaikutuksettomille henkilöille (GBA-nonPD ja nonGBA-nonPD):
- Ikä > 18 vuotta;
- Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuva suostumus sekä noudattaa tutkimusmenettelyjä;
- Ei PD-diagnoosia tai muita neurologisia häiriöitä;
- Heterotsygoottisen GBA-mutaation läsnäolo GBA-nonPD-ryhmälle ja tällaisten mutaatioiden puuttuminen kontrollihenkilöiltä (nonGBA-nonPD);
- Ei mutaatioita muissa PD-alttiuteen liittyvissä tunnetuissa geeneissä.
Ekskluusio-kriteerit vaikutuksettomille henkilöille (GBA-nonPD ja nonGBA-nonPD):
- Systeemisten tulehdus- tai infektiosairauksien, autoimmuunisairauksien tai pahanlaatuisten kasvainten läsnäolo rekrytointiaikana;
- Diagnoosi epätyypillisestä ja/tai sekundaarisesta parkinsonismista;
- Dementia-diagnoosi DSM-5-kriteerien mukaisesti.
Inkluusio-kriteerit idiopaattista REM-unikäyttäytymishäiriötä sairastaville henkilöille (GBA-iRBD ja nonGBA-iRBD):
- Idiopaattisen REM-unikäyttäytymishäiriön diagnoosi ICSD-3:n mukaisesti;
- Ikä > 18 vuotta;
- Kyky ymmärtää ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuva suostumus sekä noudattaa tutkimusmenettelyjä;
- Ei PD-diagnoosia tai muita neurologisia häiriöitä;
- Heterotsygoottisen GBA-mutaation läsnäolo GBA-iRBD-ryhmälle ja tällaisten mutaatioiden puuttuminen nonGBA-iRBD-ryhmältä;
- Ei mutaatioita muissa PD-alttiuteen liittyvissä tunnetuissa geeneissä.
Ekskluusio-kriteerit idiopaattista REM-unikäyttäytymishäiriötä sairastaville henkilöille (GBA-iRBD ja nonGBA-iRBD):
- Systeemisten tulehdus- tai infektiosairauksien, autoimmuunisairauksien tai pahanlaatuisten kasvainten läsnäolo rekrytointiaikana;
- Diagnoosi epätyypillisestä ja/tai sekundaarisesta parkinsonismista;
- Dementia-diagnoosi DSM-5-kriteerien mukaisesti.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: GBA-PD
Diagnostinen testi: aivokuvantaminen Toimenpide/Leikkaus: verinäyte, ihobiopsia
|
Osallistujille suoritetaan yksi aivojen magneettikuvaus, joka sisältää rakenteellisen, diffuusiopainotetun ja lepotilan funktionaalisen magneettikuvauksen.
Laskimoverinäytteen kerääminen biokemiallisia analyysejä varten
Pienestä ihobiopsiasta (noin 3-4 mm) otetaan pieni näyte osallistujista (n=10) paikallispuudutuksen alaisena
|
|
Kokeellinen: nonGBA-PD
Diagnostinen testi: aivokuvantaminen Toimenpide/Leikkaus: verinäyte, ihobiopsia
|
Osallistujille suoritetaan yksi aivojen magneettikuvaus, joka sisältää rakenteellisen, diffuusiopainotetun ja lepotilan funktionaalisen magneettikuvauksen.
Laskimoverinäytteen kerääminen biokemiallisia analyysejä varten
Pienestä ihobiopsiasta (noin 3-4 mm) otetaan pieni näyte osallistujista (n=10) paikallispuudutuksen alaisena
|
|
Kokeellinen: ei-GBA-iRBD
Diagnostinen testi: aivokuvantaminen Toimenpide/Leikkaus: verinäyte, ihobiopsia
|
Osallistujille suoritetaan yksi aivojen magneettikuvaus, joka sisältää rakenteellisen, diffuusiopainotetun ja lepotilan funktionaalisen magneettikuvauksen.
Laskimoverinäytteen kerääminen biokemiallisia analyysejä varten
Pienestä ihobiopsiasta (noin 3-4 mm) otetaan pieni näyte osallistujista (n=10) paikallispuudutuksen alaisena
|
|
Kokeellinen: GBA-iRBD
Diagnostinen testi: aivokuvantaminen Toimenpide/Leikkaus: verinäyte, ihobiopsia
|
Osallistujille suoritetaan yksi aivojen magneettikuvaus, joka sisältää rakenteellisen, diffuusiopainotetun ja lepotilan funktionaalisen magneettikuvauksen.
Laskimoverinäytteen kerääminen biokemiallisia analyysejä varten
Pienestä ihobiopsiasta (noin 3-4 mm) otetaan pieni näyte osallistujista (n=10) paikallispuudutuksen alaisena
|
|
Kokeellinen: GBA-nonPD
Diagnostinen testi: aivokuvantaminen Toimenpide/Leikkaus: verinäyte
|
Osallistujille suoritetaan yksi aivojen magneettikuvaus, joka sisältää rakenteellisen, diffuusiopainotetun ja lepotilan funktionaalisen magneettikuvauksen.
Laskimoverinäytteen kerääminen biokemiallisia analyysejä varten
|
|
Kokeellinen: Terveet kontrollit
Diagnostinen testi: aivokuvantaminen Toimenpide/Leikkaus: verinäyte
|
Osallistujille suoritetaan yksi aivojen magneettikuvaus, joka sisältää rakenteellisen, diffuusiopainotetun ja lepotilan funktionaalisen magneettikuvauksen.
Laskimoverinäytteen kerääminen biokemiallisia analyysejä varten
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman alfa-synukleiinitasojen pitoisuus
Aikaikkuna: Peruskäynti
|
Neuronista peräisin olevien solunulkoisten vesikkelien kokonais-alfa-synukleiinin ja 129P-alfa-synukleiinin pitoisuuksien määritys (pg/ml) ultraherkillä immunologisilla määritysmenetelmillä (NULISA).
|
Peruskäynti
|
|
Tau-proteiinien pitoisuus plasmassa
Aikaikkuna: Perustietojen keruuvisiitti
|
Kokonais-tau- ja p-tau181 (pg/ml) määrän kvantifiointi hermosoluperäisissä solunulkoisissa rakkuloissa käyttäen ultrasensitiivisiä immuunianalyysejä (NULISA).
|
Perustietojen keruuvisiitti
|
|
Glukoserebrosidaasi-aktiivisuuden tutkimus perifeerisen veren monosoluissa
Aikaikkuna: Peruskäynti
|
Glucocerebrosidaasi-aktiivisuus arvioidaan perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa fluorimetrisellä testillä
|
Peruskäynti
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman mitokondriavaurioiden arviointi
Aikaikkuna: Perusmittauskäynti
|
Plasmassa kiertävän soluvapaan mitokondriaalisen DNA:n (cf-mtDNA) kvantifiointi, mukaan lukien kokonaispitoisuus ja deletoitunut fraktio.
|
Perusmittauskäynti
|
|
Plasmasynapsiproteiinipitoisuus
Aikaikkuna: Perusmittauskäynti
|
SNAP25-, STX1A- ja VAMP2-proteiinien määrittäminen hermosoluperäisissä solunulkoisissa rakkuloissa käyttämällä erittäin herkkää immunoassay-menetelmää (NULISA)
|
Perusmittauskäynti
|
|
Aivojen verkostoyhteys Parkinsonin taudissa
Aikaikkuna: Perustietojen keruuvisiitti
|
Keräämme rakenteellista ja toiminnallista kytkentätietoa MRI:stä, lepotilan toiminnallisesta MRI:sta ja diffuusiopainotteisesta MRI:sta.
Kytkentämittareihin kuuluvat globaali ja solmukohdainen tehokkuus, osallistumiskerroin sekä valkean aineen johtoreittien eheysindeksit.
|
Perustietojen keruuvisiitti
|
|
In vitro -hermosolujen vasteet hiPSC-peräisissä dopaminergisissä neuroneissa
Aikaikkuna: Perusvisiitti
|
In vitro -hermosolujen vasteita arvioidaan dopaminergisissä hermosoluissa, jotka on johdettu ihmisen indusoiduista monikyvyisistä kantasoluista (hiPSC), altistuksen jälkeen alfa-synukleiinille ja alfa-synukleiini+tau:lle.
|
Perusvisiitti
|
|
Neuronien solunulkoisten rakkuloiden synapsivaurioiden arviointi
Aikaikkuna: Perusvisiitti
|
Neurograniinipitoisuus (pg/ml) kvantifioidaan hermosoluperäisissä solunulkoisissa vesikkeleissä
|
Perusvisiitti
|
|
Neurofilamenttikevytketjun pitoisuus
Aikaikkuna: Perusvaiheen tutkimuskäynti
|
Neurofilamenttiketjun kevytketjun pitoisuus (pg/ml) kvantifioidaan plasmassa käyttäen Ella™-laitetta.
|
Perusvaiheen tutkimuskäynti
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Kattava kliininen ja neuropsykologinen arviointi
Aikaikkuna: Perusmittauskäynti
|
Perusmittauskäynti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Neumann J, Bras J, Deas E, O'Sullivan SS, Parkkinen L, Lachmann RH, Li A, Holton J, Guerreiro R, Paudel R, Segarane B, Singleton A, Lees A, Hardy J, Houlden H, Revesz T, Wood NW. Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson's disease. Brain. 2009 Jul;132(Pt 7):1783-94. doi: 10.1093/brain/awp044. Epub 2009 Mar 13.
- Vogel JW, Corriveau-Lecavalier N, Franzmeier N, Pereira JB, Brown JA, Maass A, Botha H, Seeley WW, Bassett DS, Jones DT, Ewers M. Connectome-based modelling of neurodegenerative diseases: towards precision medicine and mechanistic insight. Nat Rev Neurosci. 2023 Oct;24(10):620-639. doi: 10.1038/s41583-023-00731-8. Epub 2023 Aug 24.
- Pan L, Li C, Meng L, Tian Y, He M, Yuan X, Zhang G, Zhang Z, Xiong J, Chen G, Zhang Z. Tau accelerates alpha-synuclein aggregation and spreading in Parkinson's disease. Brain. 2022 Oct 21;145(10):3454-3471. doi: 10.1093/brain/awac171.
- Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q, Cui M, Tieu K. Microglial exosomes facilitate alpha-synuclein transmission in Parkinson's disease. Brain. 2020 May 1;143(5):1476-1497. doi: 10.1093/brain/awaa090.
- Recasens A, Dehay B. Alpha-synuclein spreading in Parkinson's disease. Front Neuroanat. 2014 Dec 18;8:159. doi: 10.3389/fnana.2014.00159. eCollection 2014.
- Baden P, Perez MJ, Raji H, Bertoli F, Kalb S, Illescas M, Spanos F, Giuliano C, Calogero AM, Oldrati M, Hebestreit H, Cappelletti G, Brockmann K, Gasser T, Schapira AHV, Ugalde C, Deleidi M. Glucocerebrosidase is imported into mitochondria and preserves complex I integrity and energy metabolism. Nat Commun. 2023 Apr 6;14(1):1930. doi: 10.1038/s41467-023-37454-4.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Synukleinopatiat
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Mielenterveyshäiriöt
- Metaboliset sairaudet
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Uniherätyshäiriöt
- Liikkumishäiriöt
- Parkinsonin häiriöt
- Basal ganglia -taudit
- Parasomniat
- REM-uniparasomniat
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Parkinsonin tauti
- Mitokondrioiden sairaudet
- REM-unikäyttäytymishäiriö
- Tutkintatekniikat
- Näytteenkäsittely
- Kliiniset laboratoriotekniikat
- Diagnostiikkatekniikat ja menettelyt
- Diagnoosi
- Puhkaisut
- Kirurgiset toimenpiteet, operatiivinen
- Diagnostinen kuvantaminen
- Diagnostiikkatekniikat, neurologiset
- Verinäytteen kokoelma
- Neurokuvaus
Muut tutkimustunnusnumerot
- FIS-2023-00979
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .