Forståelse av spredning av alfa-synuklein ved Parkinsons sykdom gjennom blodbiomarkører og nevrobildebehandling (SYNchronPD)

Parkinsons sykdom (PD) kjennetegnes ved patologisk aggregering og spredning av alfa-synuklein, noe som fører til synaptisk og mitokondriell dysfunksjon. Heterozygote mutasjoner i GBA1-genet utgjør den sterkeste genetiske risikofaktoren for PD og er assosiert med tidligere debut, raskere progresjon og økt forekomst av feilfoldet alfa-synuklein. Eksperimentelle bevis tyder på at alfa-synukleintoksisiteten kan forsterkes ved interaksjon med tau, noe som fremmer synergistiske nevrodegenerative mekanismer; imidlertid er in vivo-menneskelige data om disse prosessene fortsatt begrenset.

Denne studien har som mål å definere, gjennom en personlig og multimodal tilnærming, hvordan alfa-synuklein-akkumulering og dens interaksjon med tau påvirker synaptisk og mitokondriell dysfunksjon og hjernens tilkobling over hele PD-spekteret, fra prekliniske stadier til etablert sykdom, med spesielt fokus på virkningen av GBA1-mutasjoner. Studien inkluderer pasienter med PD, personer med idiopatisk REM-søvn atferdsforstyrrelse (iRBD) og personer uten PD, både bærere og ikke-bærere av GBA1-mutasjoner.

Alle deltakere vil gjennomgå omfattende kliniske og nevropsykologiske vurderinger for å karakterisere motoriske, ikke-motoriske og kognitive manifestasjoner på tvers av sykdomsstadier. Blodprøver vil bli samlet inn for å definere en væskebiomarkerprofil, inkludert alfa-synuklein, tau, markører for synaptisk integritet, mitokondriell funksjon og nevrodegenerasjon. I tillegg vil alle deltakere gjennomgå multimodal hjerne-MRI, inkludert strukturelle, diffusionsvektede og hviletilstands funksjonelle sekvenser, for å evaluere hjernestruktur, hvit substans integritet og funksjonell tilkobling.

I en undergruppe av deltakere vil det bli utført hudbiopsi for å generere pasientspesifikke inducerte pluripotente stamcelle (hiPSC)-avledede dopaminerge nevroner. Disse cellulære modellene vil bli brukt til å undersøke nevronal og synaptisk funksjon i forhold til individuelle biomarkørprofiler og genetisk bakgrunn. Parallelt vil prekliniske studier bli utført i GBA-PD-musemodeller og villtype-mus injisert med saltvann, alfa-synuklein eller kombinert alfa-synuklein/tau-fibriller. Mus vil gjennomgå atferdsmessige, in vivo MRI- og PET-avbildninger og post mortem-vurdering av synaptisk, aksonal og mitokondriell patologi. I tillegg vil en ny alfa-synuklein PET-tracer, [¹⁸F]Syntacasyn, gjennomgå preklinisk validering.

Multimodale menneskelige og dyredata vil bli integrert ved bruk av avanserte statistiske og beregningsmessige tilnærminger for å identifisere sårbare nettverksknutepunkter og generere subjektspesifikke "virtuelle hjerne"-modeller av alfa-synuklein-patologi-spredning.

Studien er designet for å gi et translasjonelt rammeverk som knytter sammen molekylær patologi, hjerne-nettverksdysfunksjon og klinisk heterogenitet i PD, og støtter biomarkørutvikling og presisjonsmedisinske strategier over hele prodromale og kliniske spektrum, med spesielt fokus på genetisk definerte populasjoner som GBA1-mutasjonsbærere.