Forståelse af Alpha-Synuclein-spredning i Parkinsons sygdom gennem blodbiomarkører og neuroimaging (SYNchronPD)
Fra Gener til Virtuel Hjerne: Definerende de Patogene Mekanismer, der Fremmer Alfa-synuclein Spredning og Udbredelse i Parkinsons Sygdom.
Projektet har til formål at undersøge, hvordan unormal akkumulering af alfa-synuklein og dets interaktion med tau påvirker hjernens funktion på tværs af Parkinsons sygdoms (PD) spektrum, med særligt fokus på personer, der bærer GBA1-mutationer. Denne interventionelle, monocentriske, tværsnitsundersøgelse inkluderer patienter med PD, personer med idiopatisk REM-søvnadfærdsforstyrrelse og deltagere uden PD.
Alle indskrevne forsøgspersoner vil gennemgå kliniske og neuropsykologiske vurderinger, blodbaserede biomarkøranalyser relateret til neurodegeneration, synaptisk og mitokondriel funktion samt multimodal hjerne-MRI til evaluering af hjernestruktur, hvid substans integritet og funktionel tilslutning.
Studiet har til formål at:
- karakterisere forholdet mellem alfa-synuklein/tau-patologi og synaptisk mitokondriel dysfunktion;
- identificere biomarkør- og tilslutningssignaturer på tværs af sygdomsstadier og genetiske baggrunde;
- integrere prækliniske, kliniske, biologiske og billeddannende data for at støtte udviklingen af mekanistiske modeller for alfa-synuklein-spredning.
Parallelle prækliniske studier i GBA PD-musemodeller og vildtype-mus vil blive brugt til at undersøge, hvordan ændringer i PD-relateret patologi (alfa-synuklein og tau) relaterer sig til adfærd, hjernebilleddannende ændringer samt mitokondriel, aksonal og synaptisk skade. Dyremodellen vil også hjælpe med valideringen af en ny PET-tracer, der målretter alfa-synuklein (dvs. [¹⁸F]Syntacasyn).
Sammen er humane og prækliniske studier designet til at give en translationsramme, der integrerer molekylære ændringer med hjerne-netværksændringer og klinisk heterogenitet i PD.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Parkinsons sygdom (PD) er karakteriseret ved patologisk aggregering og spredning af alfa-synuclein, hvilket fører til synaptisk og mitokondriel dysfunktion. Heterozygote mutationer i GBA1-genet repræsenterer den stærkeste genetiske risikofaktor for PD og er forbundet med tidligere debut, hurtigere progression og øget byrde af misfoldet alfa-synuclein. Eksperimentelle beviser tyder på, at alfa-synuclein-toksicitet kan forstærkes af dets interaktion med tau, hvilket fremmer synergistiske neurodegenerative mekanismer; men in vivo humane data om disse processer forbliver begrænsede.
Dette studie har til formål at definere, gennem en personlig og multimodal tilgang, hvordan alfa-synuclein-akkumulering og dets interaktion med tau påvirker synaptisk og mitokondriel dysfunktion samt hjerneforbindelser på tværs af PD-spektret, fra perikliniske stadier til etableret sygdom, med særlig fokus på virkningen af GBA1-mutationer. Studiet inkluderer patienter med PD, individer med idiopatisk REM-søvnadfærdsforstyrrelse (iRBD) og personer uden PD, både bærere og ikke-bærere af GBA1-mutationer.
Alle deltagere vil gennemgå omfattende kliniske og neuropsykologiske vurderinger for at karakterisere motoriske, ikke-motoriske og kognitive manifestationer på tværs af sygdomsstadier. Blodprøver vil blive indsamlet for at definere en væskebiomarkerprofil, herunder alfa-synuclein, tau, markører for synaptisk integritet, mitokondriel funktion og neurodegeneration. Derudover vil alle deltagere gennemgå multimodal hjerneskanning med MR, herunder strukturelle, diffusionsvægtede og hviletilstands-funktionelle sekvenser, for at evaluere hjernestruktur, hvid substans-integritet og funktionel forbindelse.
I en undergruppe af deltagere vil en hudbiopsi blive udført for at generere patientspecifikke inducerede pluripotente stamcelle (hiPSC)-afledte dopaminerge neuroner. Disse cellulære modeller vil blive brugt til at undersøge neuronal og synaptisk funktion i forhold til individuelle biomarkerprofiler og genetisk baggrund. Samtidig vil prækliniske studier blive udført i GBA-PD-musemodeller og vildtype-mus injiceret med saltvand, alfa-synuclein eller kombineret alfa-synuclein/tau-fibriller. Mus vil gennemgå adfærdsmæssige, in vivo MR- og PET-skanninger samt post mortem-vurdering af synaptisk, aksonal og mitokondriel patologi. Derudover vil en ny alfa-synuclein PET-sporstof, [¹⁸F]Syntacasyn, gennemgå præklinisk validering.
Multimodale humane og dyredata vil blive integreret ved hjælp af avancerede statistiske og beregningsmæssige tilgange for at identificere sårbare netværksknuder og generere subjektspecifikke "virtuelle hjerne"-modeller af alfa-synuclein-patologi-spredning.
Studiet er designet til at levere en translationsramme, der forbinder molekylær patologi, hjerne-netværksdysfunktion og klinisk heterogenitet i PD, hvilket understøtter biomarkerudvikling og præcisionsmedicinske strategier på tværs af det prodromale og kliniske spektrum, med særlig fokus på genetisk definerede populationer såsom GBA1-mutationsbærere.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Silvia P Caminiti, PhD
- Telefonnummer: 39 0382380390
- E-mail: silviapaola.caminiti@unipv.it
Studiesteder
-
-
PV
-
Pavia, PV, Italien, 27100
- Neurological Institute Foundation Casimiro Mondino
-
Kontakt:
- Micol Avenali, MD, PhD
- Telefonnummer: +39 0382380390
- E-mail: micol.avenali@mondino.it
-
Pavia, PV, Italien, 27100
- University of Pavia
-
Kontakt:
- Silvia P Caminiti, PhD
- Telefonnummer: +39 0382380390
- E-mail: silviapaola.caminiti@unipv.it
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier for Parkinson-sygdomskohorter (GBA-PD og nonGBA-PD):
- Diagnose af PD i henhold til MDS-PD-kriterier og for GBA-PD-gruppen tilstedeværelse af heterozygote GBA-mutationer (med en afbalanceret fordeling af alvorlige, risiko, milde og komplekse varianter);
- Sygdomsvarighed mellem 3 og 7 år;
- Sygdomsstadium ifølge Hoehn & Yahr ≤ 3;
- Fravær af mutationer i andre kendte gener forbundet med PD-susceptibilitet;
- Alder > 18 år;
- Evne til at forstå og frivilligt underskrive informeret samtykke og at overholde studiprocedurer.
Eksklusionskriterier for Parkinson-sygdomskohorter:
- Diagnose af atypisk og/eller sekundær parkinsonisme;
- Diagnose af demens ifølge DSM-5-kriterier;
- Tilstedeværelse af andre neurologiske lidelser og/eller essentiel tremor;
- Tilstedeværelse af systemiske inflammatoriske eller infektionssygdomme, autoimmunsygdomme eller maligne tumorer på optagelsestidspunktet.
Inklusionskriterier for upåvirkede forsøgspersoner (GBA-nonPD og nonGBA-nonPD):
- Alder > 18 år;
- Evne til at forstå og frivilligt underskrive informeret samtykke og at overholde studiprocedurer;
- Ingen diagnose af PD eller andre neurologiske lidelser;
- Tilstedeværelse af en heterozygot GBA-mutation for GBA-nonPD-gruppen og fravær af sådan mutation for kontrolpersoner (nonGBA-nonPD);
- Fravær af mutationer i andre kendte gener forbundet med PD-susceptibilitet.
Eksklusionskriterier for upåvirkede forsøgspersoner (GBA-nonPD og nonGBA-nonPD):
- Tilstedeværelse af systemiske inflammatoriske eller infektionssygdomme, autoimmunsygdomme eller maligne tumorer på optagelsestidspunktet;
- Diagnose af atypisk og/eller sekundær parkinsonisme;
- Diagnose af demens ifølge DSM-5-kriterier.
Inklusionskriterier for forsøgspersoner med idiopatisk REM-søvnadfærdsforstyrrelse (GBA-iRBD og nonGBA-iRBD):
- Diagnose af idiopatisk REM-søvnadfærdsforstyrrelse ifølge ICSD-3;
- Alder > 18 år;
- Evne til at forstå og frivilligt underskrive informeret samtykke og at overholde studiprocedurer;
- Ingen diagnose af PD eller andre neurologiske lidelser;
- Tilstedeværelse af en heterozygot GBA-mutation for GBA-iRBD-gruppen og fravær af sådan mutation for nonGBA-iRBD-gruppen;
- Fravær af mutationer i andre kendte gener forbundet med PD-susceptibilitet.
Eksklusionskriterier for forsøgspersoner med idiopatisk REM-søvnadfærdsforstyrrelse (GBA-iRBD og nonGBA-iRBD):
- Tilstedeværelse af systemiske inflammatoriske eller infektionssygdomme, autoimmunsygdomme eller maligne tumorer på optagelsestidspunktet;
- Diagnose af atypisk og/eller sekundær parkinsonisme;
- Diagnose af demens ifølge DSM-5-kriterier.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: GBA-PD
Diagnostisk test: hjerneafbildning Procedure/Operation: blodprøve, hudbiopsi
|
Deltagerne vil gennemgå en enkelt hjerne-MRI-skanning, der omfatter strukturel, diffusionsvægtet og hviletilstands-funktionel MRI.
Indsamling af en venøs blodprøve til biokemiske analyser
En lille hudbiopsi (omkring 3-4 mm) vil blive udført under lokalbedøvelse på en lille gruppe af deltagere (n=10)
|
|
Eksperimentel: ikke-GBA-PD
Diagnostisk test: hjernescanning Procedure/Operation: blodprøve, hudbiopsi
|
Deltagerne vil gennemgå en enkelt hjerne-MRI-skanning, der omfatter strukturel, diffusionsvægtet og hviletilstands-funktionel MRI.
Indsamling af en venøs blodprøve til biokemiske analyser
En lille hudbiopsi (omkring 3-4 mm) vil blive udført under lokalbedøvelse på en lille gruppe af deltagere (n=10)
|
|
Eksperimentel: nonGBA-iRBD
Diagnostisk test: hjerneskanning Procedure/Operation: blodprøve, hudbiopsi
|
Deltagerne vil gennemgå en enkelt hjerne-MRI-skanning, der omfatter strukturel, diffusionsvægtet og hviletilstands-funktionel MRI.
Indsamling af en venøs blodprøve til biokemiske analyser
En lille hudbiopsi (omkring 3-4 mm) vil blive udført under lokalbedøvelse på en lille gruppe af deltagere (n=10)
|
|
Eksperimentel: GBA-iRBD
Diagnostisk test: hjerneimaging Procedure/Operation: blodprøve, hudbiopsi
|
Deltagerne vil gennemgå en enkelt hjerne-MRI-skanning, der omfatter strukturel, diffusionsvægtet og hviletilstands-funktionel MRI.
Indsamling af en venøs blodprøve til biokemiske analyser
En lille hudbiopsi (omkring 3-4 mm) vil blive udført under lokalbedøvelse på en lille gruppe af deltagere (n=10)
|
|
Eksperimentel: GBA-nonPD
Diagnostisk test: hjerneafbildning Procedure/Kirurgi: blodprøve
|
Deltagerne vil gennemgå en enkelt hjerne-MRI-skanning, der omfatter strukturel, diffusionsvægtet og hviletilstands-funktionel MRI.
Indsamling af en venøs blodprøve til biokemiske analyser
|
|
Eksperimentel: Sunde kontrolpersoner
Diagnostisk test: hjerneafbildningsprocedure/Operation: blodprøve
|
Deltagerne vil gennemgå en enkelt hjerne-MRI-skanning, der omfatter strukturel, diffusionsvægtet og hviletilstands-funktionel MRI.
Indsamling af en venøs blodprøve til biokemiske analyser
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Koncentration af alfa-synuklein-niveauer i plasma
Tidsramme: Baseline besøg
|
Kvantificering af niveauer af total alfa-synuklein og 129P-alfa-synuklein (pg/ml) i neuronafledte ekstracellulære vesikler ved brug af ultrasensitive immunoassays (NULISA).
|
Baseline besøg
|
|
Koncentration af tau-niveauer i plasma
Tidsramme: Baseline besøg
|
Kvantificering af total-tau og p-tau18 (pg/ml) i neuronafledte ekstracellulære vesikler ved hjælp af ultrasensitive immunoassays (NULISA).
|
Baseline besøg
|
|
Undersøgelse af glucocerebrosidase-aktivitet i perifere mononukleære blodceller
Tidsramme: Baseline-besøg
|
Glucocerebrosidase-aktiviteten vil blive estimeret i perifere mononukleære blodceller ved hjælp af en fluorimetri-test
|
Baseline-besøg
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vurdering af mitochondriel skade i plasma
Tidsramme: Baseline besøg
|
Kvantificering af cirkulerende cellulærfri mitokondriel DNA (cf-mtDNA) i plasma, inklusive total koncentration og deletionsfraktion.
|
Baseline besøg
|
|
Plasma synaptisk proteinkoncentration
Tidsramme: Baseline-besøg
|
Kvantificering af SNAP25, STX1A og VAMP2 i neuronafledte ekstracellulære vesikler ved hjælp af ultrasensitiv immunoassay (NULISA)
|
Baseline-besøg
|
|
Hjernenetsværksforbindelser i Parkinsons sygdom
Tidsramme: Baselinebesøg
|
Vi vil udtrække strukturel og funktionel forbindelsesinformation fra MRI, hviletilstand funktionel MRI og diffusionsvægtet MRI.
Forbindelsesmålinger vil omfatte global og nodal effektivitet, deltagerkoefficient og indekser for hvid substans traktintegritet.
|
Baselinebesøg
|
|
In vitro neuronresponser i hiPSC-afledte dopaminerge neuroner
Tidsramme: Baseline besøg
|
In vitro neuronale responser vil blive vurderet i dopaminerge neuroner afledt fra humane inducerede pluripotente stamceller (hiPSC), efter eksponering for alfa-synuklein og alfa-synuklein+tau.
|
Baseline besøg
|
|
Estimation af synaptisk skade i Neuronale ekstracellulære vesikler
Tidsramme: Baseline-besøg
|
Neurogranin koncentration (pg/ml) vil blive kvantificeret i neuronafledte ekstracellulære vesikler
|
Baseline-besøg
|
|
Koncentration af neurofilament let kæde
Tidsramme: Baseline besøg
|
Neurofilament lyskædekoncentration (pg/ml) kvantificeres i plasma ved hjælp af Ella™.
|
Baseline besøg
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Omfattende klinisk og neuropsykologisk vurdering
Tidsramme: Baseline besøg
|
Baseline besøg
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Neumann J, Bras J, Deas E, O'Sullivan SS, Parkkinen L, Lachmann RH, Li A, Holton J, Guerreiro R, Paudel R, Segarane B, Singleton A, Lees A, Hardy J, Houlden H, Revesz T, Wood NW. Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson's disease. Brain. 2009 Jul;132(Pt 7):1783-94. doi: 10.1093/brain/awp044. Epub 2009 Mar 13.
- Vogel JW, Corriveau-Lecavalier N, Franzmeier N, Pereira JB, Brown JA, Maass A, Botha H, Seeley WW, Bassett DS, Jones DT, Ewers M. Connectome-based modelling of neurodegenerative diseases: towards precision medicine and mechanistic insight. Nat Rev Neurosci. 2023 Oct;24(10):620-639. doi: 10.1038/s41583-023-00731-8. Epub 2023 Aug 24.
- Pan L, Li C, Meng L, Tian Y, He M, Yuan X, Zhang G, Zhang Z, Xiong J, Chen G, Zhang Z. Tau accelerates alpha-synuclein aggregation and spreading in Parkinson's disease. Brain. 2022 Oct 21;145(10):3454-3471. doi: 10.1093/brain/awac171.
- Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q, Cui M, Tieu K. Microglial exosomes facilitate alpha-synuclein transmission in Parkinson's disease. Brain. 2020 May 1;143(5):1476-1497. doi: 10.1093/brain/awaa090.
- Recasens A, Dehay B. Alpha-synuclein spreading in Parkinson's disease. Front Neuroanat. 2014 Dec 18;8:159. doi: 10.3389/fnana.2014.00159. eCollection 2014.
- Baden P, Perez MJ, Raji H, Bertoli F, Kalb S, Illescas M, Spanos F, Giuliano C, Calogero AM, Oldrati M, Hebestreit H, Cappelletti G, Brockmann K, Gasser T, Schapira AHV, Ugalde C, Deleidi M. Glucocerebrosidase is imported into mitochondria and preserves complex I integrity and energy metabolism. Nat Commun. 2023 Apr 6;14(1):1930. doi: 10.1038/s41467-023-37454-4.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Synukleinopatier
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Psykiske lidelser
- Metaboliske sygdomme
- Neurodegenerative sygdomme
- Søvnvågningsforstyrrelser
- Bevægelsesforstyrrelser
- Parkinsonlidelser
- Basal Ganglia Sygdomme
- Parasomnier
- REM søvn parasomnier
- Ernæringsmæssige og metaboliske sygdomme
- Parkinsons sygdom
- Mitokondrielle sygdomme
- REM søvnadfærdsforstyrrelse
- Undersøgelsesteknikker
- Håndtering af eksemplar
- Kliniske laboratorieteknikker
- Diagnostiske teknikker og procedurer
- Diagnose
- Punkteringer
- Kirurgiske procedurer, operative
- Diagnostisk billeddannelse
- Diagnostiske teknikker, neurologisk
- Blodprøveopsamling
- Neuroimaging
Andre undersøgelses-id-numre
- FIS-2023-00979
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Parkinsons sygdom (PD)
-
Shanghai Xinzhi BioMed Co., Ltd.Rekruttering
-
Tianjin Medical UniversityTianjin Medical University General HospitalRekrutteringPD-L1 genmutation | Positron emissionstomografi | PD-L1 genamplifikation | PD-L1-related DiseaseKina
-
Oxford Biodynamics Inc.Community Clinical Oncology Research Network, LLCRekrutteringKræft | Immunterapi | PD-L1 | PD-1 | Immun checkpoint terapiForenede Stater
-
Samsung Medical CenterUkendt
-
Dr. Mehak NaeemUniversity of Health Sciences LahoreRekruttering
-
Aida Frías GonzálezSpanish Society of Nephrology; SOMANE (MADRID SOCIETY OF NEPHROLOGY); Foundation...Rekruttering
-
Guohui LiRekrutteringPD-1 | Immunrelaterede bivirkningerKina
-
First Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen UniversityVantive Health LLCTilmelding efter invitationPeritonealdialyse (PD) | Store sprogmodellerKina
-
EicOsis Human Health Inc.University of California, Davis; Michael J. Fox Foundation for Parkinson...RekrutteringParkinsons sygdom (PD)Forenede Stater
-
University of Kansas Medical CenterIkke rekrutterer endnuParkinsons sygdom (PD)Forenede Stater
Kliniske forsøg med hjerneimaging
-
Yanpeng LiAfsluttetObstruktiv søvnapnø-hypopnø-syndromKina
-
Imperial College LondonBiogen; InvicroAfsluttetInflammatorisk respons | Slagtilfælde, iskæmisk | Slagtilfælde, AkutDet Forenede Kongerige
-
National Institute of Mental Health (NIMH)AfsluttetSunde frivilligeForenede Stater
-
Mayo ClinicNational Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS); Arizona...AfsluttetSund og rask | Post-traumatisk hovedpineForenede Stater
-
Karolinska InstitutetKarolinska University Hospital, ANOVA, Stockholm (Stefan Arver, Katarina...AfsluttetHyperseksualitet | Hyperseksuel lidelse | Kompulsiv seksuel adfærdSverige
-
Massachusetts General HospitalAfsluttetNeurokognitive lidelser | Obstruktiv søvnapnøForenede Stater
-
Weill Medical College of Cornell UniversityGE HealthcareRekrutteringBrystkræft | HjernemetastaserForenede Stater
-
Weill Medical College of Cornell UniversityCurium US LLCRekrutteringMeningiomForenede Stater
-
Abbott Medical DevicesAfsluttetDepressiv lidelse, major | Unipolar depressionForenede Stater, Canada, Det Forenede Kongerige
-
BaycrestAfsluttetDemens | Mild kognitiv svækkelse | Forebyggelse af demens | Subjektiv kognitiv svækkelse | Præ-demensCanada