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通过血液生物标志物和神经影像学理解帕金森病中α-突触核蛋白的扩散 (SYNchronPD)

2026年4月27日 更新者：Silvia Paola Caminiti、University of Pavia

从基因到虚拟大脑：定义促进帕金森病中α-突触核蛋白种子形成与扩散的致病机制。

该项目旨在研究α-突触核蛋白异常积聚及其与tau蛋白的相互作用如何影响帕金森病（PD）谱系中的大脑功能，特别关注携带GBA1基因突变的个体。这项干预性、单中心、横断面研究包括帕金森病患者、特发性快速眼动睡眠行为障碍个体以及非帕金森病参与者。

所有入组受试者将接受临床和神经心理学评估、与神经退行性变、突触和线粒体功能相关的血液生物标志物分析，以及多模态脑部磁共振成像，以评估大脑结构、白质完整性和功能连接性。

该研究旨在：

  • 表征α-突触核蛋白/tau蛋白病理与突触线粒体功能障碍之间的关系；
  • 识别不同疾病阶段和遗传背景下的生物标志物及连接性特征；
  • 整合临床前、临床、生物学和影像学数据，以支持α-突触核蛋白传播机制模型的开发。

同时，将在GBA帕金森病小鼠模型和野生型小鼠中进行临床前研究，以探究帕金森病相关病理（α-突触核蛋白和tau蛋白）的变化如何与行为、脑影像改变以及线粒体、轴突和突触损伤相关联。动物模型还将有助于验证一种靶向α-突触核蛋白的新型PET示踪剂（即[¹⁸F]Syntacasyn）。

人类与临床前研究相结合，旨在提供一个转化框架，将分子变化与帕金森病中的脑网络改变及临床异质性相整合。

研究概览

地位

尚未招聘

条件

干预/治疗

详细说明

帕金森病（PD）的特征是α-突触核蛋白的病理性聚集和传播，导致突触和线粒体功能障碍。 GBA1基因的杂合突变是PD最强的遗传风险因素，与更早的发病、更快的进展以及错误折叠α-突触核蛋白负担增加相关。 实验证据表明，α-突触核蛋白毒性可能因其与tau蛋白的相互作用而放大，促进协同的神经退行性机制；然而，关于这些过程的体内人类数据仍然有限。

本研究旨在通过个性化和多模态方法，定义α-突触核蛋白积累及其与tau蛋白的相互作用如何影响从临床前阶段到确诊疾病整个PD谱系中的突触和线粒体功能障碍以及大脑连接性，特别关注GBA1突变的影响。 该研究包括PD患者、特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）个体以及非PD受试者，包括GBA1突变携带者和非携带者。

所有参与者将接受全面的临床和神经心理学评估，以描述不同疾病阶段的运动、非运动和认知表现。 将收集血液样本以确定液体生物标志物谱，包括α-突触核蛋白、tau蛋白、突触完整性标志物、线粒体功能和神经退行性标志物。 此外，所有参与者将接受多模态脑部MRI，包括结构、弥散加权和静息态功能序列，以评估大脑结构、白质完整性和功能连接性。

在部分参与者中，将进行皮肤活检以生成患者特异性诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的多巴胺能神经元。 这些细胞模型将用于研究与个体生物标志物谱和遗传背景相关的神经元和突触功能。 同时，将在GBA-PD小鼠模型和注射盐水、α-突触核蛋白或α-突触核蛋白/tau蛋白原纤维组合的野生型小鼠中进行临床前研究。 小鼠将接受行为学、体内MRI和PET成像，以及突触、轴突和线粒体病理的死后评估。 此外，一种新型α-突触核蛋白PET示踪剂[¹⁸F]Syntacasyn将进行临床前验证。

将使用先进的统计和计算方法整合多模态人类和动物数据，以识别易受影响的网络枢纽，并生成α-突触核蛋白病理传播的受试者特异性“虚拟大脑”模型。

本研究旨在提供一个转化框架，将PD的分子病理学、大脑网络功能障碍和临床异质性联系起来，支持前驱期和临床谱系的生物标志物开发和精准医学策略，特别关注遗传定义人群（如GBA1突变携带者）。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

160

阶段

  • 不适用

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 意大利
    • PV
      • Pavia、PV、意大利、27100
        • Neurological Institute Foundation Casimiro Mondino
        • 接触：
      • Pavia、PV、意大利、27100

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

是的

描述

帕金森病队列（GBA-PD和非GBA-PD）的纳入标准：

  • 根据MDS-PD标准诊断为帕金森病，且GBA-PD组存在杂合性GBA突变（严重型、风险型、温和型和复杂型变体均衡分布）；
  • 病程3至7年；
  • Hoehn & Yahr疾病分期≤3级；
  • 不存在其他已知与帕金森病易感性相关基因的突变；
  • 年龄＞18岁；
  • 能够理解并自愿签署知情同意书，并遵守研究程序。

帕金森病队列的排除标准：

  • 诊断为非典型和/或继发性帕金森综合征；
  • 根据DSM-5标准诊断为痴呆；
  • 存在其他神经系统疾病和/或原发性震颤；
  • 入组时存在全身性炎症或感染性疾病、自身免疫性疾病或恶性肿瘤。

未患病受试者（GBA-nonPD和非GBA-nonPD）的纳入标准：

  • 年龄＞18岁；
  • 能够理解并自愿签署知情同意书，并遵守研究程序；
  • 无帕金森病或其他神经系统疾病诊断；
  • GBA-nonPD组存在杂合性GBA突变，对照组受试者（非GBA-nonPD）不存在此类突变；
  • 不存在其他已知与帕金森病易感性相关基因的突变。

未患病受试者（GBA-nonPD和非GBA-nonPD）的排除标准：

  • 入组时存在全身性炎症或感染性疾病、自身免疫性疾病或恶性肿瘤；
  • 诊断为非典型和/或继发性帕金森综合征；
  • 根据DSM-5标准诊断为痴呆。

特发性快速眼动睡眠行为障碍受试者（GBA-iRBD和非GBA-iRBD）的纳入标准：

  • 根据ICSD-3诊断为特发性快速眼动睡眠行为障碍；
  • 年龄＞18岁；
  • 能够理解并自愿签署知情同意书，并遵守研究程序；
  • 无帕金森病或其他神经系统疾病诊断；
  • GBA-iRBD组存在杂合性GBA突变，非GBA-iRBD组不存在此类突变；
  • 不存在其他已知与帕金森病易感性相关基因的突变。

特发性快速眼动睡眠行为障碍受试者（GBA-iRBD和非GBA-iRBD）的排除标准：

  • 入组时存在全身性炎症或感染性疾病、自身免疫性疾病或恶性肿瘤；
  • 诊断为非典型和/或继发性帕金森综合征；
  • 根据DSM-5标准诊断为痴呆。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：基础科学
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：GBA-PD
诊断测试：脑部成像 程序/手术：抽血、皮肤活检
诊断测试：脑成像
参与者将接受单次脑部MRI采集，包括结构MRI、弥散加权MRI和静息态功能MRI。
程序：抽血
用于生化分析的静脉血样本采集
程序：皮肤活检
将在部分入组参与者（n=10）的皮肤小样本上，于局部麻醉下进行小型穿刺皮肤活检（约3-4毫米）
实验性的：非GBA-PD
诊断测试：脑部成像 手术/程序：抽血、皮肤活检
诊断测试：脑成像
参与者将接受单次脑部MRI采集，包括结构MRI、弥散加权MRI和静息态功能MRI。
程序：抽血
用于生化分析的静脉血样本采集
程序：皮肤活检
将在部分入组参与者（n=10）的皮肤小样本上，于局部麻醉下进行小型穿刺皮肤活检（约3-4毫米）
实验性的：非GBA相关iRBD
诊断测试：脑部成像 手术/程序：抽血、皮肤活检
诊断测试：脑成像
参与者将接受单次脑部MRI采集，包括结构MRI、弥散加权MRI和静息态功能MRI。
程序：抽血
用于生化分析的静脉血样本采集
程序：皮肤活检
将在部分入组参与者（n=10）的皮肤小样本上，于局部麻醉下进行小型穿刺皮肤活检（约3-4毫米）
实验性的：GBA-iRBD
诊断测试：脑成像 程序/手术：抽血、皮肤活检
诊断测试：脑成像
参与者将接受单次脑部MRI采集，包括结构MRI、弥散加权MRI和静息态功能MRI。
程序：抽血
用于生化分析的静脉血样本采集
程序：皮肤活检
将在部分入组参与者（n=10）的皮肤小样本上，于局部麻醉下进行小型穿刺皮肤活检（约3-4毫米）
实验性的：GBA-非帕金森病
诊断测试：脑部成像 手术/程序：抽血
诊断测试：脑成像
参与者将接受单次脑部MRI采集，包括结构MRI、弥散加权MRI和静息态功能MRI。
程序：抽血
用于生化分析的静脉血样本采集
实验性的：健康对照组
诊断测试：脑部成像 手术/操作：抽血
诊断测试：脑成像
参与者将接受单次脑部MRI采集，包括结构MRI、弥散加权MRI和静息态功能MRI。
程序：抽血
用于生化分析的静脉血样本采集

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
血浆中α-突触核蛋白水平浓度
大体时间：基线访视
使用超灵敏免疫测定法（NULISA）定量神经元来源的细胞外囊泡中总α-突触核蛋白和129P-α-突触核蛋白的水平（pg/ml）。
基线访视
血浆中tau蛋白浓度水平
大体时间：基线访视
使用超灵敏免疫测定（NULISA）对神经元来源的细胞外囊泡中总tau蛋白和p-tau18（pg/ml）进行定量分析。
基线访视
外周血单个核细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性的研究
大体时间：基线访视
将使用荧光测定法在外周血单个核细胞中评估葡糖脑苷脂酶活性
基线访视

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
血浆线粒体损伤评估
大体时间：基线访视
血浆中循环游离线粒体DNA（cf-mtDNA）的定量分析，包括总浓度和缺失比例。
基线访视
血浆突触蛋白浓度
大体时间：基线访视
使用超灵敏免疫测定法（NULISA）定量神经元来源的细胞外囊泡中的SNAP25、STX1A和VAMP2
基线访视
帕金森病中的脑网络连接
大体时间：基线访视
我们将从磁共振成像、静息态功能磁共振成像和扩散加权磁共振成像中提取结构和功能连接信息。 连接指标将包括全局和节点效率、参与系数以及白质纤维束完整性指数。
基线访视
在hiPSC来源的多巴胺能神经元中的体外神经元反应
大体时间：基线访视
体外神经元反应将在人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的多巴胺能神经元中评估，在暴露于α-突触核蛋白和α-突触核蛋白+tau蛋白后。
基线访视
神经细胞外囊泡中突触损伤的评估
大体时间：基线访视
神经颗粒蛋白浓度 (pg/ml) 将在神经元来源的细胞外囊泡中进行量化
基线访视
神经丝轻链浓度
大体时间：基线访视
血浆中的神经丝轻链浓度（皮克/毫升）将使用Ella™进行定量分析。
基线访视

其他结果措施

结果测量
大体时间
综合临床与神经心理学评估
大体时间：基线访视
基线访视

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Pavia

合作者

Pavia IRCCS Mondino di Pavia

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (估计的)

2026年5月11日

初级完成 (估计的)

2028年12月1日

研究完成 (估计的)

2029年2月1日

研究注册日期

首次提交

2026年3月6日

首先提交符合 QC 标准的

2026年3月11日

首次发布 (实际的)

2026年3月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年5月1日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年4月27日

最后验证

2026年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • FIS-2023-00979

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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