Inzicht in de verspreiding van alfa-synucleïne bij de ziekte van Parkinson via bloedbiomarkers en neuroimaging (SYNchronPD)
Van Genen tot Virtueel Brein: Het Bepalen van de Pathogene Mechanismen die de Zaadvorming en Verspreiding van Alfa-synucleïne Bevorderen bij de Ziekte van Parkinson.
Het project beoogt te onderzoeken hoe abnormale accumulatie van alfa-synucleïne en de interactie ervan met tau de hersenfunctie beïnvloeden over het spectrum van de ziekte van Parkinson (PD), met bijzondere aandacht voor individuen met GBA1-mutaties. Deze interventionele, monocentrische, cross-sectionele studie omvat patiënten met PD, personen met idiopathische REM-slaapgedragsstoornis en deelnemers zonder PD.
Alle ingeschreven proefpersonen zullen klinische en neuropsychologische beoordelingen ondergaan, bloed-gebaseerde biomarkeranalyses gerelateerd aan neurodegeneratie, synaptische en mitochondriale functie, en multimodale hersen-MRI om hersenstructuur, integriteit van witte stof en functionele connectiviteit te evalueren.
De studie beoogt:
- de relatie tussen alfa-synucleïne/tau-pathologie en synaptische mitochondriale dysfunctie te karakteriseren;
- biomarker- en connectiviteitssignaturen te identificeren over ziektefasen en genetische achtergronden;
- preklinische, klinische, biologische en beeldvormingsgegevens te integreren om de ontwikkeling van mechanistische modellen van alfa-synucleïne-propagatie te ondersteunen.
Parallel zullen preklinische studies in GBA PD-muismodellen en wildtype muizen worden gebruikt om te onderzoeken hoe veranderingen in PD-gerelateerde pathologie (alfa-synucleïne en tau) verband houden met gedrag, hersenbeeldvormingsveranderingen en mitochondriale, axonale en synaptische schade. Het diermodel zal ook helpen bij de validatie van een nieuwe PET-tracer die gericht is op alfa-synucleïne (d.w.z. [¹⁸F]Syntacasyn).
Samen zijn humane en preklinische studies ontworpen om een translationeel kader te bieden dat moleculaire veranderingen integreert met hersen-netwerkveranderingen en klinische heterogeniteit bij PD.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De ziekte van Parkinson (PD) wordt gekenmerkt door pathologische aggregatie en verspreiding van alfa-synucleïne, wat leidt tot synaptische en mitochondriale dysfunctie. Heterozygote mutaties in het GBA1-gen vormen de sterkste genetische risicofactor voor PD en zijn geassocieerd met vroegere aanvang, snellere progressie en een verhoogde last van verkeerd gevouwen alfa-synucleïne. Experimenteel bewijs suggereert dat de toxiciteit van alfa-synucleïne versterkt kan worden door interactie met tau, wat synergistische neurodegeneratieve mechanismen bevordert; echter, in vivo humane gegevens over deze processen blijven beperkt.
Deze studie heeft tot doel, via een gepersonaliseerde en multimodale benadering, te definiëren hoe alfa-synucleïne-accumulatie en de interactie met tau synaptische en mitochondriale dysfunctie en hersenconnectiviteit beïnvloeden over het hele PD-spectrum, van periklinische stadia tot gevestigde ziekte, met bijzondere focus op de impact van GBA1-mutaties. De studie omvat patiënten met PD, personen met idiopathische REM-slaapgedragsstoornis (iRBD) en proefpersonen zonder PD, zowel dragers als niet-dragers van GBA1-mutaties.
Alle deelnemers ondergaan uitgebreide klinische en neuropsychologische beoordelingen om motorische, niet-motorische en cognitieve manifestaties over de ziektefasen te karakteriseren. Bloedmonsters worden verzameld om een vloeistof-biomarkerprofiel te definiëren, inclusief alfa-synucleïne, tau, markers van synaptische integriteit, mitochondriale functie en neurodegeneratie. Daarnaast ondergaan alle deelnemers multimodale hersen-MRI, inclusief structurele, diffusie-gewogen en rusttoestand functionele sequenties, om hersenstructuur, witte-stofintegriteit en functionele connectiviteit te evalueren.
In een subgroep van deelnemers wordt een huidbiopsie uitgevoerd om patiëntspecifieke geïnduceerde pluripotente stamcel (hiPSC)-afgeleide dopaminerge neuronen te genereren. Deze cellulaire modellen worden gebruikt om neuronale en synaptische functie te onderzoeken in relatie tot individuele biomarkerprofielen en genetische achtergrond. Parallel worden preklinische studies uitgevoerd in GBA-PD-muismodellen en wildtype muizen geïnjecteerd met zoutoplossing, alfa-synucleïne of gecombineerde alfa-synucleïne/tau-fibrillen. Muizen ondergaan gedragsmatige, in vivo MRI- en PET-beeldvorming en postmortem beoordeling van synaptische, axonale en mitochondriale pathologie. Bovendien ondergaat een nieuwe alfa-synucleïne-PET-tracer, [¹⁸F]Syntacasyn, preklinische validatie.
Multimodale humane en dierlijke gegevens worden geïntegreerd met behulp van geavanceerde statistische en computationele benaderingen om kwetsbare netwerk-hubs te identificeren en onderwerpspecifieke "virtuele hersenen"-modellen van alfa-synucleïne-pathologieverspreiding te genereren.
De studie is ontworpen om een translationeel raamwerk te bieden dat moleculaire pathologie, hersen-netwerkdysfunctie en klinische heterogeniteit in PD verbindt, en de ontwikkeling van biomarkers en precisiegeneeskundestrategieën ondersteunt over het prodromale en klinische spectrum, met bijzondere focus op genetisch gedefinieerde populaties zoals GBA1-mutatiedragers.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Silvia P Caminiti, PhD
- Telefoonnummer: 39 0382380390
- E-mail: silviapaola.caminiti@unipv.it
Studie Locaties
-
-
PV
-
Pavia, PV, Italië, 27100
- Neurological Institute Foundation Casimiro Mondino
-
Contact:
- Micol Avenali, MD, PhD
- Telefoonnummer: +39 0382380390
- E-mail: micol.avenali@mondino.it
-
Pavia, PV, Italië, 27100
- University of Pavia
-
Contact:
- Silvia P Caminiti, PhD
- Telefoonnummer: +39 0382380390
- E-mail: silviapaola.caminiti@unipv.it
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria voor Parkinson-cohorten (GBA-PD en nonGBA-PD):
- Diagnose van PD volgens MDS-PD-criteria en, voor de GBA-PD-groep, aanwezigheid van heterozygote GBA-mutaties (met een evenwichtige verdeling van ernstige, risico-, milde en complexe varianten);
- Ziekteduur tussen 3 en 7 jaar;
- Ziektefase volgens Hoehn & Yahr ≤ 3;
- Afwezigheid van mutaties in andere bekende genen geassocieerd met PD-gevoeligheid;
- Leeftijd > 18 jaar;
- Vermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen en om studieprocedures na te leven.
Exclusiecriteria voor Parkinson-cohorten:
- Diagnose van atypisch en/of secundair parkinsonisme;
- Diagnose van dementie volgens DSM-5-criteria;
- Aanwezigheid van andere neurologische aandoeningen en/of essentiële tremor;
- Aanwezigheid van systemische inflammatoire of infectieziekten, auto-immuunziekten of kwaadaardige tumoren ten tijde van inclusie.
Inclusiecriteria voor niet-aangedane proefpersonen (GBA-nonPD en nonGBA-nonPD):
- Leeftijd > 18 jaar;
- Vermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen en om studieprocedures na te leven;
- Geen diagnose van PD of andere neurologische aandoeningen;
- Aanwezigheid van een heterozygote GBA-mutatie voor de GBA-nonPD-groep en afwezigheid van een dergelijke mutatie voor controlepersonen (nonGBA-nonPD);
- Afwezigheid van mutaties in andere bekende genen geassocieerd met PD-gevoeligheid.
Exclusiecriteria voor niet-aangedane proefpersonen (GBA-nonPD en nonGBA-nonPD):
- Aanwezigheid van systemische inflammatoire of infectieziekten, auto-immuunziekten of kwaadaardige tumoren ten tijde van inclusie;
- Diagnose van atypisch en/of secundair parkinsonisme;
- Diagnose van dementie volgens DSM-5-criteria.
Inclusiecriteria voor proefpersonen met idiopathische REM-slaapgedragsstoornis (GBA-iRBD en nonGBA-iRBD):
- Diagnose van idiopathische REM-slaapgedragsstoornis volgens ICSD-3;
- Leeftijd > 18 jaar;
- Vermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen en om studieprocedures na te leven;
- Geen diagnose van PD of andere neurologische aandoeningen;
- Aanwezigheid van een heterozygote GBA-mutatie voor de GBA-iRBD-groep en afwezigheid van een dergelijke mutatie voor de nonGBA-iRBD-groep;
- Afwezigheid van mutaties in andere bekende genen geassocieerd met PD-gevoeligheid.
Exclusiecriteria voor proefpersonen met idiopathische REM-slaapgedragsstoornis (GBA-iRBD en nonGBA-iRBD):
- Aanwezigheid van systemische inflammatoire of infectieziekten, auto-immuunziekten of kwaadaardige tumoren ten tijde van inclusie;
- Diagnose van atypisch en/of secundair parkinsonisme;
- Diagnose van dementie volgens DSM-5-criteria.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: GBA-PD
Diagnostische test: hersenbeeldvorming Procedure/Operatie: bloedafname, huidbiopsie
|
Deelnemers ondergaan een enkele hersen-MRI-acquisitie, waaronder structurele, diffusie-gewogen en rusttoestand functionele MRI.
Afname van een veneus bloedmonster voor biochemische analyses
Er wordt een kleine huidbiopsie (ongeveer 3-4 mm) uitgevoerd onder lokale verdoving bij een kleine groep deelnemers (n=10)
|
|
Experimenteel: nonGBA-PD
Diagnostische test: hersenbeeldvorming Procedure/Operatie: bloedafname, huidbiopsie
|
Deelnemers ondergaan een enkele hersen-MRI-acquisitie, waaronder structurele, diffusie-gewogen en rusttoestand functionele MRI.
Afname van een veneus bloedmonster voor biochemische analyses
Er wordt een kleine huidbiopsie (ongeveer 3-4 mm) uitgevoerd onder lokale verdoving bij een kleine groep deelnemers (n=10)
|
|
Experimenteel: niet-GBA-iRBD
Diagnostische test: hersenbeeldvorming Procedure/Chirurgie: bloedafname, huidbiopsie
|
Deelnemers ondergaan een enkele hersen-MRI-acquisitie, waaronder structurele, diffusie-gewogen en rusttoestand functionele MRI.
Afname van een veneus bloedmonster voor biochemische analyses
Er wordt een kleine huidbiopsie (ongeveer 3-4 mm) uitgevoerd onder lokale verdoving bij een kleine groep deelnemers (n=10)
|
|
Experimenteel: GBA-iRBD
Diagnostische test: hersenbeeldvorming Procedure/Operatie: bloedafname, huidbiopsie
|
Deelnemers ondergaan een enkele hersen-MRI-acquisitie, waaronder structurele, diffusie-gewogen en rusttoestand functionele MRI.
Afname van een veneus bloedmonster voor biochemische analyses
Er wordt een kleine huidbiopsie (ongeveer 3-4 mm) uitgevoerd onder lokale verdoving bij een kleine groep deelnemers (n=10)
|
|
Experimenteel: GBA-nonPD
Diagnostische test: hersenbeeldvorming Procedure/Operatie: bloedafname
|
Deelnemers ondergaan een enkele hersen-MRI-acquisitie, waaronder structurele, diffusie-gewogen en rusttoestand functionele MRI.
Afname van een veneus bloedmonster voor biochemische analyses
|
|
Experimenteel: Gezonde controles
Diagnostische test: hersenbeeldvorming Procedure/Operatie: bloedafname
|
Deelnemers ondergaan een enkele hersen-MRI-acquisitie, waaronder structurele, diffusie-gewogen en rusttoestand functionele MRI.
Afname van een veneus bloedmonster voor biochemische analyses
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Concentratie van alfa-synucleïne niveaus in plasma
Tijdsspanne: Baselinebezoek
|
Kwantificering van niveaus van totaal alfa-synucleïne en 129P-alfa-synucleïne (pg/ml) in neuron-afgeleide extracellulaire vesicles met ultrasensitieve immunoassays (NULISA).
|
Baselinebezoek
|
|
Concentratie van tau-niveaus in plasma
Tijdsspanne: Baselinebezoek
|
Kwantificering van totaal-tau en p-tau18 (pg/ml) in neuron-afgeleide extracellulaire blaasjes met behulp van ultrasensitieve immunoassays (NULISA).
|
Baselinebezoek
|
|
Onderzoek naar glucocerebrosidase-activiteit in perifere bloed mononucleaire cellen
Tijdsspanne: Baselinebezoek
|
De glucocerebrosidase-activiteit zal worden geschat in perifere bloedmononucleaire cellen met behulp van een fluorimetrische assay
|
Baselinebezoek
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Beoordeling van mitochondriale schade in plasma
Tijdsspanne: Baselinebezoek
|
Kwantificering van circulerend celvrij mitochondriaal DNA (cf-mtDNA) in plasma, inclusief totale concentratie en deletiefractie.
|
Baselinebezoek
|
|
Plasma synaptische eiwitconcentratie
Tijdsspanne: Baselinebezoek
|
Kwantificering van SNAP25, STX1A en VAMP2 in neuron-afgeleide extracellulaire blaasjes met ultrasensitieve immunoassay (NULISA)
|
Baselinebezoek
|
|
Hersenconnectiviteit in het netwerk bij de ziekte van Parkinson
Tijdsspanne: Baseline bezoek
|
We zullen structurele en functionele connectiviteitsinformatie extraheren uit MRI, rusttoestand functionele MRI en diffusiegewogen MRI.
Connectiviteitsmetingen zullen globale en nodale efficiëntie, participatiecoëfficiënt en indices van witte stof integriteit omvatten.
|
Baseline bezoek
|
|
In vitro neuronale reacties in hiPSC-afgeleide dopaminerge neuronen
Tijdsspanne: Baselinebezoek
|
In vitro neuronale reacties zullen worden beoordeeld in dopaminerge neuronen afgeleid van humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC), na blootstelling aan alfa-synucleïne en alfa-synucleïne+tau.
|
Baselinebezoek
|
|
Schatting van synaptische schade in neuronale extracellulaire vesikel
Tijdsspanne: Baselinebezoek
|
De concentratie neurogranine (pg/ml) wordt gekwantificeerd in neuronale extracellulaire vesikels
|
Baselinebezoek
|
|
Concentratie van neurofilament lichte keten
Tijdsspanne: Baseline bezoek
|
Neurofilament light chain concentratie (pg/ml) zal in plasma worden gekwantificeerd met Ella™.
|
Baseline bezoek
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Uitgebreid klinisch en neuropsychologisch onderzoek
Tijdsspanne: Baselinebezoek
|
Baselinebezoek
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Neumann J, Bras J, Deas E, O'Sullivan SS, Parkkinen L, Lachmann RH, Li A, Holton J, Guerreiro R, Paudel R, Segarane B, Singleton A, Lees A, Hardy J, Houlden H, Revesz T, Wood NW. Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson's disease. Brain. 2009 Jul;132(Pt 7):1783-94. doi: 10.1093/brain/awp044. Epub 2009 Mar 13.
- Vogel JW, Corriveau-Lecavalier N, Franzmeier N, Pereira JB, Brown JA, Maass A, Botha H, Seeley WW, Bassett DS, Jones DT, Ewers M. Connectome-based modelling of neurodegenerative diseases: towards precision medicine and mechanistic insight. Nat Rev Neurosci. 2023 Oct;24(10):620-639. doi: 10.1038/s41583-023-00731-8. Epub 2023 Aug 24.
- Pan L, Li C, Meng L, Tian Y, He M, Yuan X, Zhang G, Zhang Z, Xiong J, Chen G, Zhang Z. Tau accelerates alpha-synuclein aggregation and spreading in Parkinson's disease. Brain. 2022 Oct 21;145(10):3454-3471. doi: 10.1093/brain/awac171.
- Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q, Cui M, Tieu K. Microglial exosomes facilitate alpha-synuclein transmission in Parkinson's disease. Brain. 2020 May 1;143(5):1476-1497. doi: 10.1093/brain/awaa090.
- Recasens A, Dehay B. Alpha-synuclein spreading in Parkinson's disease. Front Neuroanat. 2014 Dec 18;8:159. doi: 10.3389/fnana.2014.00159. eCollection 2014.
- Baden P, Perez MJ, Raji H, Bertoli F, Kalb S, Illescas M, Spanos F, Giuliano C, Calogero AM, Oldrati M, Hebestreit H, Cappelletti G, Brockmann K, Gasser T, Schapira AHV, Ugalde C, Deleidi M. Glucocerebrosidase is imported into mitochondria and preserves complex I integrity and energy metabolism. Nat Commun. 2023 Apr 6;14(1):1930. doi: 10.1038/s41467-023-37454-4.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Synucleïnopathieën
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Psychische aandoening
- Metabole ziekten
- Neurodegeneratieve ziekten
- Slaap-waakstoornissen
- Bewegingsstoornissen
- Parkinson-stoornissen
- Basale ganglia-ziekten
- Parasomnieën
- REM-slaapparasomnieën
- Voedings- en stofwisselingsziekten
- Ziekte van Parkinson
- Mitochondriale ziekten
- REM-slaapgedragsstoornis
- Onderzoekstechnieken
- Exemplaarbehandeling
- Klinische laboratoriumtechnieken
- Diagnostische technieken en procedures
- Diagnose
- Buren
- Chirurgische procedures, operatief
- Diagnostische beeldvorming
- Diagnostische technieken, neurologisch
- Bloedspecimenverzameling
- Neuroimaging
Andere studie-ID-nummers
- FIS-2023-00979
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .