Comprendre la propagation de l'alpha-synucléine dans la maladie de Parkinson grâce aux biomarqueurs sanguins et à la neuro-imagerie (SYNchronPD)

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par l'agrégation pathologique et la propagation de l'alpha-synucléine, entraînant un dysfonctionnement synaptique et mitochondrial. Les mutations hétérozygotes du gène GBA1 représentent le facteur de risque génétique le plus fort pour la MP et sont associées à un début plus précoce, une progression plus rapide et une charge accrue d'alpha-synucléine mal repliée. Des preuves expérimentales suggèrent que la toxicité de l'alpha-synucléine peut être amplifiée par son interaction avec la protéine tau, favorisant des mécanismes neurodégénératifs synergiques ; cependant, les données humaines in vivo sur ces processus restent limitées.

Cette étude vise à définir, par une approche personnalisée et multimodale, comment l'accumulation d'alpha-synucléine et son interaction avec la protéine tau influencent le dysfonctionnement synaptique et mitochondrial ainsi que la connectivité cérébrale à travers le spectre de la MP, des stades péri-cliniques à la maladie établie, avec un accent particulier sur l'impact des mutations GBA1. L'étude inclut des patients atteints de MP, des personnes présentant un trouble du comportement en sommeil paradoxal idiopathique (TCSPi), et des sujets sans MP, qu'ils soient porteurs ou non de mutations GBA1.

Tous les participants subiront des évaluations cliniques et neuropsychologiques complètes pour caractériser les manifestations motrices, non motrices et cognitives à travers les stades de la maladie. Des échantillons sanguins seront prélevés pour définir un profil de biomarqueurs fluides, incluant l'alpha-synucléine, la protéine tau, des marqueurs de l'intégrité synaptique, de la fonction mitochondriale et de la neurodégénérescence. De plus, tous les participants subiront une IRM cérébrale multimodale, incluant des séquences structurelles, de diffusion et fonctionnelles au repos, pour évaluer la structure cérébrale, l'intégrité de la substance blanche et la connectivité fonctionnelle.

Pour un sous-groupe de participants, une biopsie cutanée sera réalisée pour générer des neurones dopaminergiques dérivés de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC) spécifiques au patient. Ces modèles cellulaires seront utilisés pour étudier la fonction neuronale et synaptique en relation avec les profils de biomarqueurs individuels et le contexte génétique. Parallèlement, des études précliniques seront menées sur des modèles murins GBA-MP et des souris sauvages injectées avec une solution saline, de l'alpha-synucléine ou des fibrilles combinées alpha-synucléine/tau. Les souris subiront des évaluations comportementales, des imageries IRM et TEP in vivo, et une évaluation post mortem de la pathologie synaptique, axonale et mitochondriale. De plus, un nouveau traceur TEP pour l'alpha-synucléine, [¹⁸F]Syntacasyn, subira une validation préclinique.

Les données multimodales humaines et animales seront intégrées à l'aide d'approches statistiques et informatiques avancées pour identifier les nœuds de réseaux vulnérables et générer des modèles de « cerveau virtuel » spécifiques au sujet de la propagation de la pathologie à l'alpha-synucléine.

L'étude est conçue pour fournir un cadre translationnel reliant la pathologie moléculaire, le dysfonctionnement des réseaux cérébraux et l'hétérogénéité clinique dans la MP, soutenant le développement de biomarqueurs et des stratégies de médecine de précision à travers le spectre prodromique et clinique, avec un accent particulier sur les populations génétiquement définies telles que les porteurs de mutations GBA1.