Förståelse av Alfa-Synukleins Spridning i Parkinsons Sjukdom Genom Blod Biomarkörer och Neuroavbildning (SYNchronPD)

Parkinsons sjukdom (PD) kännetecknas av patologisk aggregering och spridning av alfa-synuklein, vilket leder till synaptisk och mitokondriell dysfunktion. Heterozygota mutationer i GBA1-genen är den starkaste genetiska riskfaktorn för PD och är associerade med tidigare debut, snabbare progression och ökad mängd felvikta alfa-synuklein. Experimentella bevis tyder på att alfa-synukleintoxicitet kan förstärkas av dess interaktion med tau, vilket främjar synergistiska neurodegenerativa mekanismer; dock är in vivo-data från människor om dessa processer fortfarande begränsade.

Denna studie syftar till att definiera, genom ett personligt och multimodal tillvägagångssätt, hur alfa-synukleinackumulation och dess interaktion med tau påverkar synaptisk och mitokondriell dysfunktion samt hjärnans konnektivitet över hela PD-spektrat, från periklinala stadier till etablerad sjukdom, med särskilt fokus på inverkan av GBA1-mutationer. Studien inkluderar patienter med PD, individer med idiopatisk REM-sömnbeteendestörning (iRBD) och personer utan PD, både bärare och icke-bärare av GBA1-mutationer.

Alla deltagare kommer att genomgå omfattande kliniska och neuropsykologiska bedömningar för att karakterisera motoriska, icke-motoriska och kognitiva manifestationer över sjukdomsstadierna. Blodprover kommer att samlas in för att definiera en fluidbiomarkörprofil, inklusive alfa-synuklein, tau, markörer för synaptisk integritet, mitokondriell funktion och neurodegeneration. Dessutom kommer alla deltagare att genomgå multimodal hjärn-MRT, inklusive strukturella, diffusionsvägda och vilotillståndsfunktionella sekvenser, för att utvärdera hjärnstruktur, vit substans integritet och funktionell konnektivitet.

I en delmängd av deltagarna kommer en hudbiopsi att utföras för att generera patientspecifika inducerade pluripotenta stamcell (hiPSC)-härledda dopaminerga neuroner. Dessa cellulära modeller kommer att användas för att undersöka neuronal och synaptisk funktion i relation till individuella biomarkörprofiler och genetisk bakgrund. Parallellt kommer prekliniska studier att utföras i GBA-PD-musmodeller och vildtyp-möss injicerade med salinlösning, alfa-synuklein eller kombinerade alfa-synuklein/tau-fibriller. Mössen kommer att genomgå beteendemässiga, in vivo-MRT- och PET-avbildningar samt post mortem-bedömning av synaptisk, axonal och mitokondriell patologi. Dessutom kommer en ny alfa-synuklein-PET-spårare, [¹⁸F]Syntacasyn, att genomgå preklinisk validering.

Multimodala mänskliga och djurdata kommer att integreras med avancerade statistiska och beräkningsmetoder för att identifiera sårbara nätverksnav och generera ämnesspecifika "virtuell hjärna"-modeller av alfa-synukleinpatologi-spridning.

Studien är utformad för att tillhandahålla ett translationsramverk som länkar molekylärpatologi, hjärnnätverksdysfunktion och klinisk heterogenitet vid PD, vilket stödjer biomarkörutveckling och precisionsmedicinsstrategier över det prodromala och kliniska spektrat, med särskilt fokus på genetiskt definierade populationer såsom GBA1-mutationsbärare.