Comprendere la Diffusione dell'Alfa-Sinucleina nel Morbo di Parkinson Tramite Biomarcatori Ematici e Neuroimaging (SYNchronPD)

La malattia di Parkinson (PD) è caratterizzata dall'aggregazione patologica e dalla propagazione dell'alfa-sinucleina, che porta a disfunzione sinaptica e mitocondriale. Le mutazioni eterozigoti nel gene GBA1 rappresentano il più forte fattore di rischio genetico per la PD e sono associate a un esordio più precoce, una progressione più rapida e un aumento del carico di alfa-sinucleina mal ripiegata. Evidenze sperimentali suggeriscono che la tossicità dell'alfa-sinucleina possa essere amplificata dalla sua interazione con la tau, promuovendo meccanismi neurodegenerativi sinergici; tuttavia, i dati umani in vivo su questi processi rimangono limitati.

Questo studio mira a definire, attraverso un approccio personalizzato e multimodale, come l'accumulo di alfa-sinucleina e la sua interazione con la tau influenzino la disfunzione sinaptica e mitocondriale e la connettività cerebrale lungo tutto lo spettro della PD, dagli stadi periclinali alla malattia conclamata, con particolare attenzione all'impatto delle mutazioni GBA1. Lo studio include pazienti con PD, individui con disturbo comportamentale del sonno REM idiopatico (iRBD) e soggetti senza PD, sia portatori che non portatori di mutazioni GBA1.

Tutti i partecipanti saranno sottoposti a valutazioni cliniche e neuropsicologiche complete per caratterizzare le manifestazioni motorie, non motorie e cognitive nelle diverse fasi della malattia. Verranno raccolti campioni di sangue per definire un profilo di biomarcatori fluidi, inclusi alfa-sinucleina, tau, marcatori di integrità sinaptica, funzione mitocondriale e neurodegenerazione. Inoltre, tutti i partecipanti si sottoporranno a risonanza magnetica cerebrale multimodale, comprendente sequenze strutturali, di diffusione e funzionali a riposo, per valutare la struttura cerebrale, l'integrità della sostanza bianca e la connettività funzionale.

In un sottogruppo di partecipanti, verrà eseguita una biopsia cutanea per generare neuroni dopaminergici derivati da cellule staminali pluripotenti indotte specifiche del paziente (hiPSC). Questi modelli cellulari saranno utilizzati per indagare la funzione neuronale e sinaptica in relazione ai profili individuali di biomarcatori e al background genetico. Parallelamente, saranno condotti studi preclinici su modelli murini GBA-PD e su topi wild type iniettati con soluzione salina, fibrille di alfa-sinucleina o fibrille combinate alfa-sinucleina/tau. I topi saranno sottoposti a valutazioni comportamentali, di imaging con risonanza magnetica e PET in vivo e a valutazioni post mortem della patologia sinaptica, assonale e mitocondriale. Inoltre, un nuovo tracciante PET per l'alfa-sinucleina, [¹⁸F]Syntacasyn, sarà sottoposto a validazione preclinica.

I dati multimodali umani e animali saranno integrati utilizzando approcci statistici e computazionali avanzati per identificare hub di rete vulnerabili e generare modelli di "cervello virtuale" specifici del soggetto per la propagazione della patologia da alfa-sinucleina.

Lo studio è progettato per fornire un quadro traslazionale che colleghi la patologia molecolare, la disfunzione delle reti cerebrali e l'eterogeneità clinica nella PD, supportando lo sviluppo di biomarcatori e strategie di medicina di precisione lungo lo spettro prodromico e clinico, con particolare attenzione alle popolazioni definite geneticamente come i portatori di mutazioni GBA1.