Понимание распространения альфа-синуклеина при болезни Паркинсона через биомаркеры крови и нейровизуализацию (SYNchronPD)

Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется патологической агрегацией и распространением альфа-синуклеина, что приводит к синаптической и митохондриальной дисфункции. Гетерозиготные мутации в гене GBA1 представляют собой наиболее значимый генетический фактор риска развития БП и связаны с более ранним началом, более быстрым прогрессированием и повышенной нагрузкой неправильно свернутого альфа-синуклеина. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что токсичность альфа-синуклеина может усиливаться за счет его взаимодействия с тау-белком, способствуя синергическим нейродегенеративным механизмам; однако, данные in vivo у человека об этих процессах остаются ограниченными.

Цель данного исследования — определить с помощью персонализированного и мультимодального подхода, как накопление альфа-синуклеина и его взаимодействие с тау-белком влияют на синаптическую и митохондриальную дисфункцию, а также на функциональную связность мозга на протяжении всего спектра БП — от продромальных стадий до развернутого заболевания, с особым вниманием к влиянию мутаций GBA1. В исследование включены пациенты с БП, лица с идиопатическим расстройством поведения в фазе быстрого сна (иРПБС), а также субъекты без БП, как носители, так и не носители мутаций GBA1.

Все участники пройдут комплексное клиническое и нейропсихологическое обследование для характеристики двигательных, немоторных и когнитивных проявлений на разных стадиях заболевания. Будут взяты образцы крови для определения профиля биомаркеров в жидкостях организма, включая альфа-синуклеин, тау-белок, маркеры синаптической целостности, митохондриальной функции и нейродегенерации. Кроме того, все участники пройдут мультимодальную МРТ головного мозга, включая структурные, диффузионно-взвешенные и функциональные последовательности в состоянии покоя, для оценки структуры мозга, целостности белого вещества и функциональной связности.

У части участников будет проведена биопсия кожи для получения специфичных для пациента индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC) и последующей дифференциации в дофаминергические нейроны. Эти клеточные модели будут использованы для исследования нейрональной и синаптической функции в связи с индивидуальными профилями биомаркеров и генетическим фоном. Параллельно будут проведены доклинические исследования на мышиных моделях GBA-БП и мышах дикого типа, которым вводили физиологический раствор, альфа-синуклеин или комбинированные фибриллы альфа-синуклеина/тау-белка. Мыши будут подвергнуты поведенческим тестам, визуализации in vivo с помощью МРТ и ПЭТ, а также посмертной оценке синаптической, аксональной и митохондриальной патологии. Кроме того, новый ПЭТ-трассер для альфа-синуклеина, [¹⁸F]Syntacasyn, пройдет доклиническую валидацию.

Мультимодальные данные, полученные от человека и животных, будут интегрированы с использованием передовых статистических и вычислительных подходов для идентификации уязвимых узлов сетей и создания субъект-специфичных «виртуальных моделей мозга», имитирующих распространение патологии альфа-синуклеина.

Исследование разработано для создания трансляционной структуры, связывающей молекулярную патологию, дисфункцию мозговых сетей и клиническую гетерогенность при БП, что будет способствовать разработке биомаркеров и стратегий прецизионной медицины на протяжении продромального и клинического спектра, с особым вниманием к генетически определенным популяциям, таким как носители мутаций GBA1.