Comprensión de la propagación de la alfa-sinucleína en la enfermedad de Parkinson mediante biomarcadores sanguíneos y neuroimagen (SYNchronPD)

La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la agregación patológica y propagación de alfa-sinucleína, lo que conduce a disfunción sináptica y mitocondrial. Las mutaciones heterocigotas en el gen GBA1 representan el factor de riesgo genético más fuerte para la EP y se asocian con un inicio más temprano, progresión más rápida y mayor carga de alfa-sinucleína mal plegada. La evidencia experimental sugiere que la toxicidad de la alfa-sinucleína puede amplificarse por su interacción con tau, promoviendo mecanismos neurodegenerativos sinérgicos; sin embargo, los datos humanos in vivo sobre estos procesos siguen siendo limitados.

Este estudio tiene como objetivo definir, mediante un enfoque personalizado y multimodal, cómo la acumulación de alfa-sinucleína y su interacción con tau influyen en la disfunción sináptica y mitocondrial y en la conectividad cerebral a lo largo del espectro de la EP, desde etapas preclínicas hasta la enfermedad establecida, con especial atención al impacto de las mutaciones en GBA1. El estudio incluye pacientes con EP, individuos con trastorno de conducta del sueño REM idiopático (iRBD) y sujetos sin EP, tanto portadores como no portadores de mutaciones en GBA1.

Todos los participantes se someterán a evaluaciones clínicas y neuropsicológicas exhaustivas para caracterizar las manifestaciones motoras, no motoras y cognitivas en las distintas etapas de la enfermedad. Se recogerán muestras de sangre para definir un perfil de biomarcadores en fluidos, que incluirá alfa-sinucleína, tau, marcadores de integridad sináptica, función mitocondrial y neurodegeneración. Además, todos los participantes se someterán a resonancia magnética cerebral multimodal, incluyendo secuencias estructurales, de difusión ponderada y funcional en estado de reposo, para evaluar la estructura cerebral, la integridad de la sustancia blanca y la conectividad funcional.

En un subconjunto de participantes, se realizará una biopsia de piel para generar neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre pluripotentes inducidas específicas del paciente (hiPSC). Estos modelos celulares se utilizarán para investigar la función neuronal y sináptica en relación con los perfiles individuales de biomarcadores y el trasfondo genético. En paralelo, se realizarán estudios preclínicos en modelos de ratón GBA-EP y ratones de tipo salvaje inyectados con solución salina, alfa-sinucleína o fibrillas combinadas de alfa-sinucleína/tau. Los ratones serán sometidos a evaluación conductual, imágenes de resonancia magnética y PET in vivo, y evaluación post mortem de patología sináptica, axonal y mitocondrial. Además, un nuevo trazador PET de alfa-sinucleína, [¹⁸F]Syntacasyn, será sometido a validación preclínica.

Los datos humanos y animales multimodales se integrarán utilizando enfoques estadísticos y computacionales avanzados para identificar centros de redes vulnerables y generar modelos de "cerebro virtual" específicos de sujeto para la propagación de la patología de alfa-sinucleína.

El estudio está diseñado para proporcionar un marco traslacional que vincule la patología molecular, la disfunción de las redes cerebrales y la heterogeneidad clínica en la EP, apoyando el desarrollo de biomarcadores y estrategias de medicina de precisión a lo largo del espectro prodrómico y clínico, con especial atención a poblaciones definidas genéticamente, como los portadores de mutaciones en GBA1.