Compreensão da Disseminação da Alfa-Sinucleína na Doença de Parkinson Através de Biomarcadores Sanguíneos e Neuroimagem (SYNchronPD)

A doença de Parkinson (DP) caracteriza-se pela agregação e propagação patológicas da alfa-sinucleína, conduzindo à disfunção sináptica e mitocondrial. As mutações heterozigóticas no gene GBA1 representam o fator de risco genético mais forte para a DP e estão associadas a um início mais precoce, progressão mais rápida e maior carga de alfa-sinucleína mal dobrada. Evidências experimentais sugerem que a toxicidade da alfa-sinucleína pode ser amplificada pela sua interação com a tau, promovendo mecanismos neurodegenerativos sinérgicos; contudo, dados humanos in vivo sobre estes processos permanecem limitados.

Este estudo visa definir, através de uma abordagem personalizada e multimodal, como a acumulação de alfa-sinucleína e a sua interação com a tau influenciam a disfunção sináptica e mitocondrial e a conectividade cerebral ao longo do espetro da DP, desde fases periclinais até à doença estabelecida, com foco particular no impacto das mutações GBA1. O estudo inclui doentes com DP, indivíduos com distúrbio comportamental do sono REM idiopático (iRBD) e sujeitos sem DP, tanto portadores como não portadores de mutações GBA1.

Todos os participantes serão submetidos a avaliações clínicas e neuropsicológicas abrangentes para caracterizar as manifestações motoras, não motoras e cognitivas ao longo dos estágios da doença. Serão recolhidas amostras de sangue para definir um perfil de biomarcadores fluidos, incluindo alfa-sinucleína, tau, marcadores de integridade sináptica, função mitocondrial e neurodegeneração. Além disso, todos os participantes serão submetidos a ressonância magnética cerebral multimodal, incluindo sequências estruturais, de difusão ponderada e funcionais em estado de repouso, para avaliar a estrutura cerebral, a integridade da substância branca e a conectividade funcional.

Num subconjunto de participantes, será realizada uma biópsia de pele para gerar neurónios dopaminérgicos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas específicas do doente (hiPSC). Estes modelos celulares serão utilizados para investigar a função neuronal e sináptica em relação aos perfis individuais de biomarcadores e ao fundo genético. Paralelamente, serão conduzidos estudos pré-clínicos em modelos de ratinho GBA-PD e ratinhos selvagens injetados com solução salina, alfa-sinucleína ou fibrilhas combinadas de alfa-sinucleína/tau. Os ratinhos serão submetidos a avaliações comportamentais, de imagem por ressonância magnética in vivo e PET, e avaliação post mortem da patologia sináptica, axonal e mitocondrial. Adicionalmente, um novo marcador PET de alfa-sinucleína, [¹⁸F]Syntacasyn, será submetido a validação pré-clínica.

Os dados multimodais humanos e animais serão integrados utilizando abordagens estatísticas e computacionais avançadas para identificar hubs de rede vulneráveis e gerar modelos de "cérebro virtual" específicos do sujeito da propagação da patologia da alfa-sinucleína.

O estudo está desenhado para fornecer um quadro translacional que liga a patologia molecular, a disfunção das redes cerebrais e a heterogeneidade clínica na DP, apoiando o desenvolvimento de biomarcadores e estratégias de medicina de precisão ao longo do espetro prodrómico e clínico, com foco particular em populações geneticamente definidas, como os portadores de mutações GBA1.