Zrozumienie rozprzestrzeniania się alfa-synukleiny w chorobie Parkinsona poprzez biomarkery krwi i neuroobrazowanie (SYNchronPD)

Choroba Parkinsona (PD) charakteryzuje się patologiczną agregacją i propagacją alfa-synukleiny, prowadząc do dysfunkcji synaptycznej i mitochondrialnej. Heterozygotyczne mutacje w genie GBA1 reprezentują najsilniejszy czynnik ryzyka genetycznego dla PD i są związane z wcześniejszym początkiem, szybszą progresją oraz zwiększonym obciążeniem źle sfałdowanej alfa-synukleiny. Dowody eksperymentalne sugerują, że toksyczność alfa-synukleiny może być wzmocniona przez jej interakcję z tau, promując synergistyczne mechanizmy neurodegeneracyjne; jednak dane in vivo u ludzi dotyczące tych procesów pozostają ograniczone.

Niniejsze badanie ma na celu określenie, za pomocą spersonalizowanego i multimodalnego podejścia, w jaki sposób akumulacja alfa-synukleiny i jej interakcja z tau wpływają na dysfunkcję synaptyczną i mitochondrialną oraz łączność mózgową w całym spektrum PD, od stadiów peryklinicznych do rozwiniętej choroby, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu mutacji GBA1. Badanie obejmuje pacjentów z PD, osoby z idiopatycznym zaburzeniem zachowania podczas snu REM (iRBD) oraz osoby bez PD, zarówno nosicieli, jak i nienosicieli mutacji GBA1.

Wszyscy uczestnicy przejdą kompleksową ocenę kliniczną i neuropsychologiczną w celu scharakteryzowania objawów motorycznych, niemotorycznych i poznawczych na różnych etapach choroby. Próbki krwi zostaną pobrane w celu określenia profilu biomarkerów płynnych, w tym alfa-synukleiny, tau, markerów integralności synaptycznej, funkcji mitochondrialnej i neurodegeneracji. Dodatkowo wszyscy uczestnicy przejdą multimodalne badanie MRI mózgu, obejmujące sekwencje strukturalne, ważone dyfuzyjnie i funkcjonalne w stanie spoczynku, w celu oceny struktury mózgu, integralności istoty białej i łączności funkcjonalnej.

U podgrupy uczestników zostanie wykonana biopsja skóry w celu wygenerowania indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (hiPSC) pochodzących od pacjenta, a następnie przekształconych w neurony dopaminergiczne. Modele komórkowe zostaną wykorzystane do zbadania funkcji neuronalnej i synaptycznej w odniesieniu do indywidualnych profili biomarkerów i tła genetycznego. Równolegle badania przedkliniczne będą prowadzone na mysich modelach GBA-PD oraz myszach typu dzikiego wstrzykiwanych solą fizjologiczną, alfa-synukleiną lub połączonymi fibrylami alfa-synukleiny/tau. Myszy przejdą ocenę behawioralną, obrazowanie MRI in vivo i PET oraz pośmiertną ocenę patologii synaptycznej, aksonalnej i mitochondrialnej. Dodatkowo nowy znacznik PET dla alfa-synukleiny, [¹⁸F]Syntacasyn, przejdzie walidację przedkliniczną.

Wielomodalne dane ludzkie i zwierzęce zostaną zintegrowane przy użyciu zaawansowanych podejść statystycznych i obliczeniowych w celu identyfikacji wrażliwych węzłów sieciowych i wygenerowania spersonalizowanych modeli „wirtualnego mózgu” propagacji patologii alfa-synukleiny.

Badanie jest zaprojektowane tak, aby zapewnić translacyjne ramy łączące patologię molekularną, dysfunkcję sieci mózgowych i heterogenność kliniczną w PD, wspierając rozwój biomarkerów i strategii medycyny precyzyjnej w całym spektrum prodromalnym i klinicznym, ze szczególnym uwzględnieniem populacji genetycznie zdefiniowanych, takich jak nosiciele mutacji GBA1.