原発性HCMV感染妊婦におけるヒトサイトメガロウイルス（HCMV）先天性感染の免疫学的およびウイルス学的予後マーカー

ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）は宿主との生涯にわたる関係を確立する：一次感染の後には、強力で長期間持続する免疫応答にもかかわらず、間欠的な再活性化エピソードを伴う潜伏期が続く。一次感染および非一次感染（後者は再活性化と再感染の両方を示す）は、通常、免疫能が正常な個人では無症状である。

免疫不全者を除き、HCMVは妊娠中に潜在的に危険である：胎児は感染し、出生時に症状を発症するか、約20%の症例で重度の長期的後遺症を発展させる可能性がある（Stagno et al, JAMA 1986; Dollard et al, Rev Med Virol 2007）。HCMVは最も一般的な先天性感染症であり、垂直感染は約0.64%の妊娠で発生する（Cannon & Davis, BMC Public Health 2005）。

HCMVに対するT細胞およびB細胞応答に関する我々の研究は、妊婦におけるHCMV一次感染への免疫応答の発達遅延が、ウイルスの胎児への伝播と関連していることを示唆している（Revello et al., J Infect Dis 2006; Lilleri et al., J Infect Dis 2007; 2008; PLoS ONE 2013; Fornara et al., J Clin Immunol 2011, J Med Virol 2015）。

より最近では、ウイルスを胎児に伝播させた女性は「短期エフェクター」（STE）HCMV特異的CD4+ T細胞の割合が高く、「長期記憶」（LTM）細胞の早期発達は、ウイルスの胎児への伝播リスクの低下と関連していたことを観察した（Mele et al., PLosOne 2017）。LTMは、IL-7の受容体（IL-7R）の発現によって特徴付けられる。IL-7は記憶（およびナイーブ）T細胞の恒常性維持に関与するサイトカインである。一方、STEはIL-7Rの発現を欠き、抗原刺激によって維持される。同じ方向性で、別の研究の結果は、培養ELISPOTによって決定されたHCMVのpp65抗原に特異的な記憶様CD4+ T細胞（すなわち、抗原に応答してin vitroで増殖できるT細胞）の早期発達が、HCMV伝播のリスク低下と関連していることを示した（Fornara et al., CID 2017）。

我々のLTM対STEの研究の限界は、適用された精緻だが煩雑な技術にある。この技術は、2つのT細胞サブセットの選別と、それに続く複数のT細胞培養複製（T細胞ライブラリ）の3週間の増殖に基づいており、その後でHCMVに対する特異性を試験した（Geiger et al., J Exp Med 2009）。しかしながら、我々の予備的な結果は、LTMおよびSTE HCMV特異的T細胞は、T細胞の直接的なex vivo刺激と、フローサイトメトリーによるIFNγ産生（HCMV特異性）およびIL-7R発現（T細胞表現型）の同時測定によっても検出可能であることを示している。

本研究の目的は、HCMV特異的T細胞応答の異なるパラメータ（CD45RA再発現、LTM表現型、IL-2産生、リンパ球増殖）の組み合わせの予後性能を決定することであり、母体一次感染後のHCMV胎児伝播リスクを評価するために臨床実践で使用できるようにするためである。さらに、他の個々のHCMV抗原に応答して増殖できる記憶様（すなわち、増殖可能な）CD4+ T細胞の存在が、ウイルスの胎児への伝播リスクと関連しているかどうかを探求する。

HCMVワクチンは積極的に探求されており、いくつかの候補が提案されている（Wang & Fu, Curr Opin Virol 2014）。非一次感染およびウイルス伝播に対する防御と関連する免疫パラメータの定義は、開発中の異なるワクチンの有効性を分析するために必須である。