Immunologiske og virologiske prognostiske markører for menneskelig cytomegalovirus (HCMV) kongenit infektion hos gravide kvinder med primær HCMV-infektion.

Humant cytomegalovirus (HCMV) etablerer et livslangt forhold til sin vært: primær infektion efterfølges af en latensfase med intermitterende reaktiveringsepisoder, på trods af et robust, langvarigt immunrespons.
Primær og ikke-primær infektion (sidstnævnte indikerer både reaktivering og geninfektion) er normalt asymptomatisk hos immunkompetente individer.

Udover immunkompromitterede personer er HCMV potentielt farlig under graviditet: fostret kan blive inficeret og udvikle symptomer ved fødslen eller svære langvarige følgetilstande i omkring 20% af tilfældene (Stagno et al, JAMA 1986; Dollard et al, Rev Med Virol 2007).
HCMV er den hyppigste medfødte infektion med vertikal transmission, der forekommer i omkring 0,64% af graviditeter (Cannon & Davis, BMC Public Health 2005).

Vores studier af T- og B-celle-responset mod HCMV tyder på, at en forsinket udvikling af immunresponset mod HCMV primær infektion hos gravide kvinder er associeret med virustransmission til fostret (Revello et al., J Infect Dis 2006; Lilleri et al., J Infect Dis 2007; 2008; PLoS ONE 2013; Fornara et al., J Clin Immunol 2011, J Med Virol 2015).

For nylig observerede vi, at kvinder, der transmitterer virussen til fostret, havde en højere procentdel af "korttids-effektor" (STE) HCMV-specifikke CD4+ T-celler, mens en tidligere udvikling af "langtids-hukommelses" (LTM) celler var associeret med en lavere risiko for virustransmission til fostret (Mele et al., PLosOne 2017).
LTM karakteriseres ved udtryk af receptoren for IL-7 (IL-7R), en cytokin involveret i den homeostatiske vedligeholdelse af hukommelses- (og naive) T-celler, hvorimod STE mangler udtryk af IL-7R og vedligeholdes af antigenstimulering.
I samme retning viste resultaterne af et andet studie, at den tidligere udvikling af hukommelseslignende CD4+ T-celler specifikke for pp65-antigenet af HCMV (dvs.
T-celler i stand til at proliferere in vitro som respons på antigenet) som bestemt ved en kultur ELISPOT er associeret med en lavere risiko for HCMV-transmission (Fornara et al., CID 2017).

Begrænsningen af vores studie af LTM vs STE ligger i den fine, men besværlige teknik, der blev anvendt, som var baseret på sortering af de to T-celle-undergrupper og efterfølgende 3-ugers ekspansion af flere T-celle-kultur-replikater (T-celle-bibliotek), før deres specificitet for HCMV blev testet (Geiger et al., J Exp Med 2009).
Imidlertid viser vores foreløbige resultater, at LTM og STE HCMV-specifikke T-celler også kan påvises ved direkte ex vivo-stimulering af T-celler og samtidig bestemmelse af IFNγ-produktion (HCMV-specificitet) og IL-7R-udtryk (T-celle-fænotype) ved flowcytometri.

Formålet med nærværende studie er at bestemme den prognostiske præstation af kombinationen af forskellige parametre for HCMV-specifikt T-celle-respons (CD45RA-genudtryk, LTM-fænotype, IL-2-produktion og lymfoproliferation), for at kunne anvendes i klinisk praksis til at vurdere risikoen for HCMV-transmission til fostret efter maternal primær infektion.
Derudover vil vi undersøge, om tilstedeværelsen af hukommelseslignende (dvs.
ekspanderbare) CD4+ T-celler i stand til at proliferere som respons på andre individuelle HCMV-antigener er associeret med risikoen for virustransmission til fostret.

HCMV-vaccine søges aktivt, og flere kandidater foreslås (Wang & Fu, Curr Opin Virol 2014), og definitionen af immunparametre associeret med beskyttelse mod ikke-primær infektion og virustransmission er obligatorisk for at analysere effektiviteten af forskellige vacciner under udvikling.