Marcadores Pronósticos Inmunológicos y Virológicos de la Infección Congénita por Citomegalovirus Humano (HCMV) en Mujeres Embarazadas con Infección Primaria por HCMV.

El citomegalovirus humano (HCMV) establece una relación de por vida con su huésped: la infección primaria es seguida por una fase de latencia con episodios intermitentes de reactivación, a pesar de una respuesta inmune robusta y duradera. La infección primaria y no primaria (esta última indicando tanto reactivación como reinfección) suele ser asintomática en individuos inmunocompetentes.

Aparte de los sujetos inmunocomprometidos, el HCMV es potencialmente peligroso durante el embarazo: el feto puede infectarse y desarrollar síntomas al nacer o secuelas graves a largo plazo en aproximadamente el 20% de los casos (Stagno et al, JAMA 1986; Dollard et al, Rev Med Virol 2007). El HCMV es la infección congénita más común con transmisión vertical que ocurre en aproximadamente el 0.64% de los embarazos (Cannon & Davis, BMC Public Health 2005).

Nuestros estudios sobre la respuesta de células T y B al HCMV sugieren que un desarrollo retrasado de la respuesta inmune a la infección primaria por HCMV en mujeres embarazadas está asociado con la transmisión del virus al feto (Revello et al., J Infect Dis 2006; Lilleri et al., J Infect Dis 2007; 2008; PLoS ONE 2013; Fornara et al., J Clin Immunol 2011, J Med Virol 2015).

Más recientemente, observamos que las mujeres que transmitían el virus al feto tenían un mayor porcentaje de células T CD4+ específicas para HCMV de "efectoras a corto plazo" (STE), mientras que un desarrollo más temprano de células de "memoria a largo plazo" (LTM) se asoció con un menor riesgo de transmisión del virus al feto (Mele et al., PLosOne 2017). Las LTM se caracterizan por la expresión del receptor para IL-7 (IL-7R), una citoquina involucrada en el mantenimiento homeostático de las células T de memoria (e ingenuas), mientras que las STE carecen de expresión de IL-7R y se mantienen por estimulación antigénica. En la misma dirección, los resultados de otro estudio mostraron que el desarrollo más temprano de células T CD4+ similares a memoria específicas para el antígeno pp65 del HCMV (es decir, células T capaces de proliferar in vitro en respuesta al antígeno) determinado por un ELISPOT de cultivo está asociado con un menor riesgo de transmisión de HCMV (Fornara et al., CID 2017).

La limitación de nuestro estudio de LTM frente a STE reside en la técnica fina pero engorrosa aplicada, que se basó en la clasificación de los dos subconjuntos de células T y la posterior expansión de 3 semanas de múltiples réplicas de cultivos de células T (biblioteca de células T), antes de probar su especificidad para HCMV (Geiger et al., J Exp Med 2009). Sin embargo, nuestros resultados preliminares muestran que las células T específicas para HCMV LTM y STE también pueden detectarse mediante la estimulación directa ex vivo de células T y la determinación simultánea de la producción de IFNγ (especificidad para HCMV) y la expresión de IL-7R (fenotipo de células T) por citometría de flujo.

Los objetivos del presente estudio son determinar el rendimiento pronóstico de la combinación de diferentes parámetros de la respuesta de células T específicas para HCMV (reexpresión de CD45RA, fenotipo LTM, producción de IL-2 y linfoproliferación), para ser utilizados en la práctica clínica para evaluar el riesgo de transmisión de HCMV al feto después de la infección primaria materna. Además, exploraremos si la presencia de células T CD4+ similares a memoria (es decir, expandibles) capaces de proliferar en respuesta a otros antígenos individuales de HCMV están asociadas con el riesgo de transmisión del virus al feto.

Se busca activamente una vacuna contra el HCMV y se están proponiendo varios candidatos (Wang & Fu, Curr Opin Virol 2014) y la definición de parámetros inmunes asociados con la protección contra la infección no primaria y la transmisión del virus es obligatoria para analizar la efectividad de las diferentes vacunas en desarrollo.