Immunologiske og virologiske prognostiske markører for medfødt infeksjon med humant cytomegalovirus (HCMV) hos gravide kvinner med primær HCMV-infeksjon.

Humant cytomegalovirus (HCMV) etablerer et livslangt forhold til verten: primærinfeksjon etterfølges av en latensfase med intermitterende reaktiveringsepisode, til tross for et robust, langvarig immunrespons. Primær- og ikke-primær infeksjon (sistnevnte indikerer både reaktivering og reinfeksjon) er vanligvis asymptomatisk hos immunkompetente individer.

Bortsett fra immunsvekkede personer, er HCMV potensielt farlig under svangerskap: fosteret kan bli infisert og utvikle symptomer ved fødsel eller alvorlige langsiktige følgetilstander i omtrent 20 % av tilfellene (Stagno et al, JAMA 1986; Dollard et al, Rev Med Virol 2007). HCMV er den vanligste medfødte infeksjonen med vertikal overføring som forekommer i omtrent 0,64 % av svangerskapene (Cannon & Davis, BMC Public Health 2005).

Våre studier på T- og B-celle-responsen mot HCMV tyder på at en forsinket utvikling av immunresponsen mot HCMV primærinfeksjon hos gravide kvinner er assosiert med virusoverføring til fosteret (Revello et al., J Infect Dis 2006; Lilleri et al., J Infect Dis 2007; 2008; PLoS ONE 2013; Fornara et al., J Clin Immunol 2011, J Med Virol 2015).

Mer nylig observerte vi at kvinner som overførte viruset til fosteret hadde en høyere prosentandel av «korttidseffektor» (STE) HCMV-spesifikke CD4+ T-celler, mens en tidligere utvikling av «langtidsminne» (LTM)-celler var assosiert med en lavere risiko for virusoverføring til fosteret (Mele et al., PLosOne 2017). LTM er karakterisert ved uttrykket av reseptoren for IL-7 (IL-7R), et cytokin involvert i den homeostatiske opprettholdelsen av minne- (og naive) T-celler, mens STE mangler uttrykk av IL-7R og opprettholdes av antigenstimulering. I samme retning viste resultatene fra en annen studie at den tidligere utviklingen av minnelignende CD4+ T-celler spesifikke for pp65-antigenet til HCMV (dvs. T-celler som kan proliferere in vitro som respons på antigenet) som bestemt av en kultur-ELISPOT, er assosiert med en lavere risiko for HCMV-overføring (Fornara et al., CID 2017).

Begrensningen av vår studie av LTM vs STE ligger i den fine, men tungvinte teknikken som ble brukt, som var basert på sortering av de to T-cellesubsettene og påfølgende 3-ukers ekspansjon av flere T-cellekultur-replikater (T-cellebibliotek), før spesifisiteten deres for HCMV ble testet (Geiger et al., J Exp Med 2009). Imidlertid viser våre foreløpige resultater at LTM- og STE HCMV-spesifikke T-celler også kan detekteres ved direkte ex vivo-stimulering av T-celler og samtidig bestemmelse av IFNγ-produksjon (HCMV-spesifisitet) og IL-7R-uttrykk (T-cellefenotype) ved flytsytometri.

Målene med denne studien er å bestemme den prognostiske ytelsen til kombinasjonen av ulike parametere for HCMV-spesifikk T-cellerespons (CD45RA-gjenuttrykk, LTM-fenotype, IL-2-produksjon og lymfoproliferasjon), for å kunne brukes i klinisk praksis for å vurdere risikoen for HCMV-overføring til fosteret etter mors primærinfeksjon. I tillegg vil vi undersøke om tilstedeværelsen av minnelignende (dvs. ekspanderbare) CD4+ T-celler som kan proliferere som respons på andre individuelle HCMV-antigener, er assosiert med risikoen for virusoverføring til fosteret.

HCMV-vaksine søkes aktivt etter, og flere kandidater foreslås (Wang & Fu, Curr Opin Virol 2014), og definisjonen av immunparametere assosiert med beskyttelse mot ikke-primær infeksjon og virusoverføring er obligatorisk for å analysere effektiviteten til ulike vaksiner som utvikles.