Иммунологические и вирусологические прогностические маркеры врожденной инфекции, вызванной цитомегаловирусом человека (ЦМВ), у беременных женщин с первичной ЦМВ-инфекцией.

Цитомегаловирус человека (ЦМВЧ) устанавливает пожизненные отношения с хозяином: первичная инфекция сменяется фазой латентности с эпизодами периодической реактивации, несмотря на сильный, длительный иммунный ответ. Первичная и непервичная инфекция (последняя означает как реактивацию, так и реинфекцию) обычно протекает бессимптомно у иммунокомпетентных лиц.

Помимо иммунокомпрометированных лиц, ЦМВЧ потенциально опасен во время беременности: плод может быть инфицирован и развить симптомы при рождении или тяжелые долгосрочные последствия примерно в 20% случаев (Stagno et al, JAMA 1986; Dollard et al, Rev Med Virol 2007). ЦМВЧ — наиболее распространенная врожденная инфекция с вертикальной передачей, происходящей примерно в 0,64% беременностей (Cannon & Davis, BMC Public Health 2005).

Наши исследования Т- и В-клеточного ответа на ЦМВЧ показывают, что задержка развития иммунного ответа на первичную инфекцию ЦМВЧ у беременных женщин связана с передачей вируса плоду (Revello et al., J Infect Dis 2006; Lilleri et al., J Infect Dis 2007; 2008; PLoS ONE 2013; Fornara et al., J Clin Immunol 2011, J Med Virol 2015).

Недавно мы наблюдали, что женщины, передающие вирус плоду, имели более высокий процент ЦМВЧ-специфичных CD4+ Т-клеток «краткосрочного эффектора» (STE), в то время как более раннее развитие клеток «долгосрочной памяти» (LTM) было связано с более низким риском передачи вируса плоду (Mele et al., PLosOne 2017). LTM характеризуются экспрессией рецептора к IL-7 (IL-7R), цитокину, участвующему в гомеостатическом поддержании памяти (и наивных) Т-клеток, тогда как STE не экспрессируют IL-7R и поддерживаются антигенной стимуляцией. В том же направлении, результаты другого исследования показали, что более раннее развитие клеток CD4+ Т-клеток памяти, специфичных к антигену pp65 ЦМВЧ (т.е. Т-клеток, способных пролиферировать in vitro в ответ на антиген), определенное с помощью культурального ELISPOT, связано с более низким риском передачи ЦМВЧ (Fornara et al., CID 2017).

Ограничение нашего исследования LTM против STE заключается в точной, но громоздкой применяемой технике, основанной на сортировке двух подмножеств Т-клеток и последующем 3-недельном расширении множественных реплик культуры Т-клеток (библиотека Т-клеток) перед тестированием их специфичности к ЦМВЧ (Geiger et al., J Exp Med 2009). Однако наши предварительные результаты показывают, что ЦМВЧ-специфичные Т-клетки LTM и STE также могут быть обнаружены путем прямой ex vivo стимуляции Т-клеток и одновременного определения продукции IFNγ (специфичность к ЦМВЧ) и экспрессии IL-7R (фенотип Т-клеток) с помощью проточной цитометрии.

Цели настоящего исследования — определить прогностическую эффективность комбинации различных параметров ЦМВЧ-специфичного Т-клеточного ответа (реэкспрессия CD45RA, фенотип LTM, продукция IL-2 и лимфопролиферация), чтобы использовать их в клинической практике для оценки риска передачи ЦМВЧ плоду после материнской первичной инфекции. Кроме того, мы исследуем, связано ли наличие клеток CD4+ Т-клеток памяти (т.е. способных к расширению), способных пролиферировать в ответ на другие индивидуальные антигены ЦМВЧ, с риском передачи вируса плоду.

Вакцина против ЦМВЧ активно разрабатывается, и предлагается несколько кандидатов (Wang & Fu, Curr Opin Virol 2014), и определение иммунных параметров, связанных с защитой от непервичной инфекции и передачи вируса, обязательно для анализа эффективности различных разрабатываемых вакцин.