Immunologiska och virologiska prognosmarkörer för medfödd cytomegalovirusinfektion (HCMV) hos gravida kvinnor med primär HCMV-infektion.

Humant cytomegalovirus (HCMV) etablerar en livslång relation med sin värd: primärinfektion följs av en latensfas med intermittent reaktivering, trots ett robust, långvarigt immunsvar. Primär- och icke-primärinfektion (den senare indikerar både reaktivering och återinfektion) är vanligtvis asymptomatiska hos immunkompetenta individer.

Förutom immunsupprimerade individer är HCMV potentiellt farligt under graviditet: fostret kan infekteras och utveckla symptom vid födseln eller allvarliga långsiktiga sekväler i cirka 20% av fallen (Stagno et al, JAMA 1986; Dollard et al, Rev Med Virol 2007). HCMV är den vanligaste medfödda infektionen med vertikal transmission som förekommer i cirka 0,64% av graviditeterna (Cannon & Davis, BMC Public Health 2005).

Våra studier på T- och B-cellsvaret mot HCMV tyder på att en försenad utveckling av immunsvaret mot HCMV primärinfektion hos gravida kvinnor är associerad med virustransmission till fostret (Revello et al., J Infect Dis 2006; Lilleri et al., J Infect Dis 2007; 2008; PLoS ONE 2013; Fornara et al., J Clin Immunol 2011, J Med Virol 2015).

Mer nyligen observerade vi att kvinnor som överförde viruset till fostret hade en högre procentandel av "korttids-effektor" (STE) HCMV-specifika CD4+ T-celler, medan en tidigare utveckling av "långtidsminne" (LTM) celler var associerad med en lägre risk för virustransmission till fostret (Mele et al., PLosOne 2017). LTM kännetecknas av uttryck av receptorn för IL-7 (IL-7R), en cytokin involverad i homeostatiskt underhåll av minnes- (och naiva) T-celler, medan STE saknar uttryck av IL-7R och underhålls av antigestimulering. I samma riktning visade resultat från en annan studie att tidigare utveckling av minnesliknande CD4+ T-celler specifika för HCMV:s pp65-antigen (dvs. T-celler som kan proliferera in vitro som svar på antigenet) som bestämts med en kultur ELISPOT är associerad med en lägre risk för HCMV-transmission (Fornara et al., CID 2017).

Begränsningen av vår studie av LTM mot STE ligger i den fina men besvärliga tekniken som användes, som baserades på sortering av de två T-cellsunderpopulationerna och efterföljande 3-veckors expansion av multipla T-cellskultur-replikat (T-cellsbibliotek), innan deras specificitet för HCMV testades (Geiger et al., J Exp Med 2009). Emellertid visar våra preliminära resultat att LTM och STE HCMV-specifika T-celler också kan detekteras genom direkt ex vivo-stimulering av T-celler och samtidig bestämning av IFNγ-produktion (HCMV-specificitet) och IL-7R-uttryck (T-cell-fenotyp) med flödescytometri.

Syftet med denna studie är att bestämma den prognostiska prestandan av kombinationen av olika parametrar för HCMV-specifikt T-cellsvar (CD45RA-återuttryck, LTM-fenotyp, IL-2-produktion och lymfoproliferation), för att kunna användas i klinisk praktik för att bedöma risken för HCMV-transmission till fostret efter maternal primärinfektion. Dessutom kommer vi att undersöka om närvaron av minnesliknande (dvs. expanderbara) CD4+ T-celler som kan proliferera som svar på andra individuella HCMV-antigener är associerad med risken för virustransmission till fostret.

HCMV-vaccin söks aktivt och flera kandidater föreslås (Wang & Fu, Curr Opin Virol 2014) och definitionen av immunparametrar associerade med skydd mot icke-primärinfektion och virustransmission är obligatorisk för att analysera effektiviteten hos olika vaccin som utvecklas.