Immunologische en virologische prognostische markers van congenitale infectie met humaan cytomegalovirus (HCMV) bij zwangere vrouwen met primaire HCMV-infectie.

Humaan cytomegalovirus (HCMV) vestigt een levenslange relatie met zijn gastheer: de primaire infectie wordt gevolgd door een latente fase met intermitterende reactivatie-episodes, ondanks een robuuste, langdurige immuunrespons. Primaire en niet-primaire infectie (de laatste duidt op zowel reactivatie als herinfectie) is meestal asymptomatisch bij immuuncompetente individuen.

Afgezien van immuungecompromitteerde personen, is HCMV potentieel gevaarlijk tijdens de zwangerschap: de foetus kan geïnfecteerd raken en symptomen ontwikkelen bij de geboorte of ernstige langetermijngevolgen in ongeveer 20% van de gevallen (Stagno et al, JAMA 1986; Dollard et al, Rev Med Virol 2007). HCMV is de meest voorkomende aangeboren infectie met verticale transmissie die optreedt in ongeveer 0,64% van de zwangerschappen (Cannon & Davis, BMC Public Health 2005).

Onze studies over de T- en B-celrespons op HCMV suggereren dat een vertraagde ontwikkeling van de immuunrespons op primaire HCMV-infectie bij zwangere vrouwen geassocieerd is met virusoverdracht naar de foetus (Revello et al., J Infect Dis 2006; Lilleri et al., J Infect Dis 2007; 2008; PLoS ONE 2013; Fornara et al., J Clin Immunol 2011, J Med Virol 2015).

Recentelijk hebben we waargenomen dat vrouwen die het virus overdragen aan de foetus een hoger percentage "kortetermijneffector" (STE) HCMV-specifieke CD4+ T-cellen hadden, terwijl een eerdere ontwikkeling van "langetermijngeheugen" (LTM) cellen geassocieerd was met een lager risico op virusoverdracht naar de foetus (Mele et al., PLoS One 2017). LTM worden gekenmerkt door de expressie van de receptor voor IL-7 (IL-7R), een cytokine betrokken bij de homeostatische instandhouding van geheugen- (en naïeve) T-cellen, terwijl STE geen expressie van IL-7R hebben en worden onderhouden door antigeenstimulatie. In dezelfde richting toonden resultaten van een andere studie aan dat de eerdere ontwikkeling van geheugenachtige CD4+ T-cellen specifiek voor het pp65-antigeen van HCMV (d.w.z. T-cellen die in vitro kunnen prolifereren als reactie op het antigeen), zoals bepaald door een cultuur ELISPOT, geassocieerd is met een lager risico op HCMV-transmissie (Fornara et al., CID 2017).

De beperking van onze studie naar LTM versus STE ligt in de fijne maar omslachtige techniek die werd toegepast, die gebaseerd was op sortering van de twee T-celsubsets en daaropvolgende 3-weken expansie van meerdere T-celkweekreplicaten (T-celbibliotheek), voordat hun specificiteit voor HCMV werd getest (Geiger et al., J Exp Med 2009). Onze voorlopige resultaten tonen echter aan dat LTM- en STE-HCMV-specifieke T-cellen ook kunnen worden gedetecteerd door directe ex vivo stimulatie van T-cellen en gelijktijdige bepaling van IFNγ-productie (HCMV-specificiteit) en IL-7R-expressie (T-celfenotype) door middel van flowcytometrie.

De doelen van deze studie zijn het bepalen van de prognostische prestaties van de combinatie van verschillende parameters van de HCMV-specifieke T-celrespons (CD45RA-reexpressie, LTM-fenotype, IL-2-productie en lymfoproliferatie), om te worden gebruikt in de klinische praktijk om het risico op HCMV-overdracht naar de foetus na maternale primaire infectie te beoordelen. Daarnaast zullen we onderzoeken of de aanwezigheid van geheugenachtige (d.w.z. uitbreidbare) CD4+ T-cellen die kunnen prolifereren als reactie op andere individuele HCMV-antigenen geassocieerd is met het risico op virusoverdracht naar de foetus.

Er wordt actief gezocht naar een HCMV-vaccin en er worden verschillende kandidaten voorgesteld (Wang & Fu, Curr Opin Virol 2014) en de definitie van immuunparameters geassocieerd met bescherming tegen niet-primaire infectie en virusoverdracht is verplicht om de effectiviteit van verschillende vaccins in ontwikkeling te analyseren.