Immunologische und virologische prognostische Marker einer humanen Cytomegalievirus (HCMV)-Kongenitalinfektion bei schwangeren Frauen mit primärer HCMV-Infektion.

Das humane Zytomegalievirus (HCMV) etabliert eine lebenslange Beziehung zu seinem Wirt: auf die Primärinfektion folgt eine Latenzphase mit intermittierenden Reaktivierungsepisoden, trotz einer robusten, lang anhaltenden Immunantwort. Primär- und Nicht-Primärinfektion (letztere beinhaltet sowohl Reaktivierung als auch Reinfektion) sind bei immunkompetenten Personen in der Regel asymptomatisch.

Abgesehen von immunsupprimierten Personen ist HCMV während der Schwangerschaft potenziell gefährlich: Der Fötus kann infiziert werden und bei etwa 20 % der Fälle Symptome bei der Geburt oder schwere Langzeitfolgen entwickeln (Stagno et al, JAMA 1986; Dollard et al, Rev Med Virol 2007). HCMV ist die häufigste kongenitale Infektion mit vertikaler Übertragung in etwa 0,64 % der Schwangerschaften (Cannon & Davis, BMC Public Health 2005).

Unsere Studien zur T- und B-Zell-Antwort auf HCMV legen nahe, dass eine verzögerte Entwicklung der Immunantwort auf die HCMV-Primärinfektion bei Schwangeren mit Virusübertragung auf den Fötus assoziiert ist (Revello et al., J Infect Dis 2006; Lilleri et al., J Infect Dis 2007; 2008; PLoS ONE 2013; Fornara et al., J Clin Immunol 2011, J Med Virol 2015).

Kürzlich beobachteten wir, dass Frauen, die das Virus auf den Fötus übertragen, einen höheren Anteil an „kurzfristigen Effektor“- (STE) HCMV-spezifischen CD4+ T-Zellen hatten, während eine frühere Entwicklung von „Langzeitgedächtnis“- (LTM) Zellen mit einem geringeren Risiko der Virusübertragung auf den Fötus assoziiert war (Mele et al., PLoS ONE 2017). LTM sind durch die Expression des Rezeptors für IL-7 (IL-7R) gekennzeichnet, einem Zytokin, das an der homöostatischen Erhaltung von Gedächtnis- (und naiven) T-Zellen beteiligt ist, während STE die Expression von IL-7R nicht aufweisen und durch Antigenstimulation aufrechterhalten werden. In die gleiche Richtung zeigten Ergebnisse einer anderen Studie, dass die frühere Entwicklung von gedächtnisähnlichen CD4+ T-Zellen, die spezifisch für das pp65-Antigen von HCMV sind (d.h. T-Zellen, die in vitro auf das Antigen proliferieren können), wie durch einen Kultur-ELISPOT bestimmt, mit einem geringeren Risiko der HCMV-Übertragung assoziiert ist (Fornara et al., CID 2017).

Die Einschränkung unserer Studie zu LTM vs. STE liegt in der feinen aber aufwändigen angewandten Technik, die auf der Sortierung der beiden T-Zell-Subsets und anschließender 3-wöchiger Expansion multipler T-Zell-Kulturreplikate (T-Zell-Bibliothek) basierte, bevor ihre Spezifität für HCMV getestet wurde (Geiger et al., J Exp Med 2009). Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen jedoch, dass LTM- und STE-HCMV-spezifische T-Zellen auch durch direkte ex vivo Stimulation von T-Zellen und gleichzeitige Bestimmung der IFNγ-Produktion (HCMV-Spezifität) und IL-7R-Expression (T-Zell-Phänotyp) mittels Durchflusszytometrie nachgewiesen werden können.

Die Ziele der vorliegenden Studie sind, die prognostische Leistungsfähigkeit der Kombination verschiedener Parameter der HCMV-spezifischen T-Zell-Antwort (CD45RA-Reexpression, LTM-Phänotyp, IL-2-Produktion und Lymphoproliferation) zu bestimmen, um sie in der klinischen Praxis zur Bewertung des Risikos der HCMV-Übertragung auf den Fötus nach mütterlicher Primärinfektion einzusetzen. Zusätzlich werden wir untersuchen, ob das Vorhandensein von gedächtnisähnlichen (d.h. expandierbaren) CD4+ T-Zellen, die auf andere individuelle HCMV-Antigene proliferieren können, mit dem Risiko der Virusübertragung auf den Fötus assoziiert ist.

Ein HCMV-Impfstoff wird aktiv gesucht und mehrere Kandidaten werden vorgeschlagen (Wang & Fu, Curr Opin Virol 2014), und die Definition von Immunparametern, die mit Schutz vor Nicht-Primärinfektion und Virusübertragung assoziiert sind, ist zwingend erforderlich, um die Wirksamkeit der verschiedenen entwickelten Impfstoffe zu analysieren.