再発性／進行性膠芽腫および高悪性度神経膠腫に対するデュアルターゲティングCAR-NK細胞 (DUAL-CAR-NK-GB)

理論的根拠：GBM/HGGは分子学的に不均一であり、抗原喪失や不均一な抗原発現により単一抗原免疫療法を回避する可能性があります。 本研究では、IL13Rα2、EGFR/EGFRvIII、B7-H3（CD276）から選択された2つの腫瘍関連抗原を認識できるデュアルターゲットCAR-NK戦略を評価します。 ターゲット評価とコホート割り当て：スクリーニング時に、保存および/または新鮮な腫瘍組織（臨床的に適応とされた切除または生検から）を、IL13Rα2、EGFR、B7-H3について免疫組織化学（IHC）で、EGFRvIIIについては適宜分子検査（例：RT-PCRまたはNGS）で評価します。 参加者は、プロトコルで定義された閾値を超えて検出された2つの最優先抗原に基づき、3つのバイオマーカー定義コホートのいずれかに割り当てられます。 内部審査委員会は、新たな安全性/実現可能性/活性シグナルに基づき、後の拡張のために1つの構築物を優先するよう推奨する場合があります。 試験製品：試験製品は、標準化されたNK細胞源（例：iPSC由来NK細胞または適格なNKマスター細胞バンク）から製造され、タンデム（デュアルターゲット）CARを発現するように遺伝子改変されたオフザシェルフ同種異系CAR-NK細胞です。 構築物には組み込み安全スイッチ（例：誘導性カスパーゼ-9）が含まれ、持続性を高めるためにNK支持サイトカインモジュール（例：IL-15）を含む場合があります。 各参加者に使用される正確なデュアルターゲット構築物は、スクリーニング抗原プロファイルに依存します。

投与経路：CAR-NK細胞は、腫瘍部位での曝露を最大化しつつ全身曝露を制限するため、神経外科的に留置されたカテーテル/リザーバーを介して、手術腔壁および/または脳室系に局所投与されます。 用量漸増と拡張：各バイオマーカー定義コホートは、最大3つの用量レベル（例：1回投与あたり1×10^7、3×10^7、1×10^8 CAR-NK細胞）を用いた修正3+3用量漸増スキームに従います。 用量制限毒性（DLT）は、初回投与後の最初の28日間に評価されます。 コホート内でRP2Dが特定された後、拡張段階で安全性と予備的活性をさらに特徴付け、RP2Dでの反復投与を可能にする場合があります。 フォローアップ：参加者は、サイトカイン放出症候群（CRS）や免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ICANS）を含む有害事象について厳重にモニタリングされます。 腫瘍反応は、定期的な間隔でRANO基準を用いたMRIで評価されます。 遺伝子改変細胞療法の安全性に関する長期フォローアップは、適用可能なガイダンスに従って実施されます。