Dobbelrettede CAR-NK-celler for tilbakevendende/progressiv glioblastom og høygradig gliom (DUAL-CAR-NK-GB)
En fase 1, først-i-menneske, biomarkørstyrt, doseøkning- og ekspansjonsstudie av lokoregionale dobbelt-målrettede CAR-NK-celler rettet mot IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII, og/eller B7-H3 (CD276) hos voksne med tilbakevendende eller progressiv glioblastom eller høygradig gliom
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Begrunnelse: GBM/HGG er molekylært heterogent og kan unngå enkel-antigen immunterapi via antigen tap eller heterogent antigen uttrykk. Denne studien evaluerer en dobbelt-målrettet CAR-NK-strategi som kan gjenkjenne to tumor-assosierte antigen valgt fra IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII, og B7-H3 (CD276). Målvurdering og kohorttildeling: Ved screening vil arkivert og/eller frisk vev (fra klinisk indikert reseksjon eller biopsi) bli vurdert ved immunhistokjemi (IHC) for IL13Rα2, EGFR, og B7-H3, og ved molekylær testing (f.eks. RT-PCR eller NGS) for EGFRvIII når aktuelt. Deltakere vil bli tildelt en av tre biomarkør-definerte kohorter basert på de to høyest prioriterte antigenene detektert over protokoll-definerte terskler. Et internt vurderingsutvalg kan anbefale å prioritere en konstrukt for senere utvidelse basert på framvoksende sikkerhets-/gjennomførbarhets-/aktivitets-signaler. Forskningsprodukt: Forskningsproduktene er standard allogene CAR-NK-celler produsert fra en standardisert NK-cellekilde (f.eks. iPSC-avledede NK-celler eller en kvalifisert NK master-cellebank) og genetisk modifisert til å uttrykke en tandem (dobbelt-målrettet) CAR. Konstruktene inkluderer en innebygd sikkerhetsbryter (f.eks. inducerbar caspase-9) og kan inkludere en NK-støtte cytokinmodul (f.eks. IL-15) for å forbedre persistens. Det nøyaktige dobbelt-målrettede konstruktet brukt for hver deltaker avhenger av screening antigenprofilen.
Administrasjonsvei: CAR-NK-celler vil bli levert lokoregionært til kirurgisk hulevegg og/eller inn i ventrikkel-systemet via en nevrokirurgisk plassert kateter/reservoar, for å maksimere eksponering på tumorsiden mens systemisk eksponering begrenses. Doseeskalering og utvidelse: Hver biomarkør-definert kohort følger et modifisert 3+3 doseeskaleringsskjema med opptil tre dosenivåer (f.eks. 1×10^7, 3×10^7, og 1×10^8 CAR-NK-celler per infusjon). Dosebegrensende toksisiteter (DLT-er) vil bli vurdert i løpet av de første 28 dagene etter første infusjon. Etter at en RP2D er identifisert innen en kohort, vil en utvidelsesfase videre karakterisere sikkerhet og foreløpig aktivitet og kan tillate gjentatte infusjoner ved RP2D. Oppfølging: Deltakere vil bli nøye overvåket for bivirkninger inkludert cytokinutløsningssyndrom (CRS) og immun effektor celle-assosiert nevrotoksisitetsyndrom (ICANS). Tumorsvar vil bli vurdert med MRI ved bruk av RANO-kriterier med regelmessige intervaller. Langtids oppfølging for genterapi-sikkerhet vil bli utført i henhold til gjeldende retningslinjer.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Seni S Lu, Phd
- Telefonnummer: +86 13076790030
- E-post: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Studiesteder
-
-
Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Kina, 518036
- Rekruttering
- Peking University Shenzhen Hospital
-
Ta kontakt med:
- Zhen J Peng, Phd
- Telefonnummer: +8613076790039
- E-post: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder 18 til 75 år på samtykketidspunktet.
- Histologisk bekreftet glioblastom (WHO grad 4) eller diffus høygrads gliom (WHO grad 3 eller 4) som er tilbakevendende eller progressiv etter standardbehandling.
- Planlagt klinisk indikert tumorreseksjon eller stereotaktisk biopsi (eller tilgjengelighet av tilstrekkelig arkivert tumorvev) for å støtte antigentesting og plassering av lokoregional kateter.
- Tumoren viser uttrykk av minst to av følgende antigener over protokoll-definerte terskler: IL13Rα2, EGFR (villtype) og/eller EGFRvIII, B7-H3 (CD276).
- Karnofsky prestasjonsstatus (KPS) ≥ 60.
- Tilstrekkelig organfunksjon (hematologisk, renal, hepatisk) som definert av protokollens laboratoriekriterier.
- Evne til å gjennomgå hjerne-MR med kontrast (med mindre kontraindisert og alternativ bildebehandling er tillatt).
- Negativ svangerskapstest for kvinner i fruktbar alder; avtale om å bruke effektiv prevensjon under studiedeltakelse og i en protokoll-definert periode etter infusjon.
- Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykke.
Eksklusjonskriterier:
- Aktiv, ukontrollert infeksjon (inkludert ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon).
- Kjent HIV-infeksjon med ukontrollert virallast; aktiv hepatitt B eller hepatitt C med påvisbar virallast (med mindre tillatt i henhold til protokoll).
- Klinisk signifikant autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppresjon innen de siste 6 månedene.
- Behov for høydose systemiske kortikosteroider (f.eks. >4 mg/dag deksametasonekvivalent) innen 7 dager før lymfodepletering/infusjon (fysiologisk erstatning tillatt).
- Tidligere genmodifisert celleterapi (f.eks. tidligere CAR-T/CAR-NK) innen 6 måneder, eller tidligere behandling rettet mot IL13Rα2, EGFR/EGFRvIII, eller B7-H3 der resterende modifiserte celler kan forvirre sikkerhetsvurderinger.
- Diffus leptomeningeal sykdom som eneste sykdomssted, eller anatomi som forhindrer sikker kateterplassering (med mindre spesifikt tillatt av protokoll).
- Ukontrollerte anfall til tross for optimal medisinsk behandling.
- Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. nylig hjerteinfarkt, ukontrollert arytmi) som vil øke risikoen ved lymfodepletering eller infusjonsprosedyrer.
- Gravid eller ammende.
- Enhver tilstand som, etter forskerens skjønn, vil gjøre deltakeren uegnet for studien eller kan forstyrre protokolloverholdelse.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: IL13Rα2 + EGFR/EGFRvIII dobbelt-målcelle CAR-NK
Deltakere hvis svulster oppfyller kvalifikasjonskriterier for IL13Rα2 og EGFR (og/eller EGFRvIII) vil motta et dobbelt-målsrettet (tandem) CAR-NK-produkt som gjenkjenner IL13Rα2 og EGFR/EGFRvIII.
|
Fludarabin
Cyklofosfamid
Dual-target CAR-NK-celler
Intrakranial kateter/reservoar for lokoregional administrasjon
|
|
Eksperimentell: IL13Rα2 + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Deltakere hvis svulster oppfyller kvalifikasjonskriteriene for IL13Rα2 og B7-H3 (CD276) vil motta et dobbeltmålrettet (tandem) CAR-NK-produkt som gjenkjenner IL13Rα2 og B7-H3.
|
Fludarabin
Cyklofosfamid
Dual-target CAR-NK-celler
Intrakranial kateter/reservoar for lokoregional administrasjon
|
|
Eksperimentell: EGFR/EGFRvIII + B7-H3 (CD276) Dual-Target CAR-NK
Deltakere hvis svulster oppfyller kvalifikasjonskriteriene for EGFR (og/eller EGFRvIII) og B7-H3 (CD276) vil motta et dobbeltmålsrettet (tandem) CAR-NK-produkt som gjenkjenner EGFR/EGFRvIII og B7-H3.
|
Fludarabin
Cyklofosfamid
Dual-target CAR-NK-celler
Intrakranial kateter/reservoar for lokoregional administrasjon
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Maksimal tolerert dose (MTD)
Tidsramme: 12 måneder
|
12 måneder
|
|
|
Forekomst av dose-begrensende toksisiteter (DLT-er)
Tidsramme: 28 dager
|
Forekomst av dose-begrensende toksisiteter (DLT) etter CAR-NK-infusjon (CTCAE v5.0; gradering av CRS og ICANS).
|
28 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
|
|
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: 12 måneder
|
Objektiv responsrate (ORR) etter RANO-kriterier (CR+PR).
|
12 måneder
|
|
Sykdomskontrollrate (DCR)
Tidsramme: 6 måneder
|
6 måneder
|
|
|
Generell overlevelse (OS)
Tidsramme: 24 måneder
|
24 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Astrocytom
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Glioblastom
- Glioma
- Organiske kjemikalier
- Hydrokarboner
- Fosforamid -sennep
- Nitrogen sennepsforbindelser
- Sennepsforbindelser
- Hydrokarboner, halogenert
- Fosforamider
- Organofosforforbindelser
- Cyklofosfamid
- fludarabin
Andre studie-ID-numre
- EBNK-GBM-001
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .